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Canalopatías. Conceptos. Canales iónicos  
     
 

1. ¿Qué es un canal iónico?

La membrana celular ejerce el papel de barrera que separa dos medios acuosos de distinta composición, el extracelular y el intracelular, regulando su composición. La mayoría de los fármacos y solutos liposolubles, cuando no están ionizados, atraviesan directamente la membrana celular por un proceso de difusión pasiva, que facilita el paso desde la zona más concentrada a la más diluida. Según la ley de Fick, la velocidad será tanto mayor cuanto mayor sea el gradiente de concentración y la liposolubilidad de la molécula y menor sea el tamaño de ésta (Ley de Fick).

Las moléculas más hidrofílicas, como los iones, son inmiscibles en los lípidos de la membrana y para atravesarla requieren de mecanismos específicos de transporte. En algunos casos, los iones pasan a través de poros hidrofílicos denominados canales iónicos, y en otros se transportan a favor de su gradiente de concentración uniéndose a proteínas transportadoras o carriers . Ambos sistemas de transporte son pasivos y, por tanto, no consumen energía. La gran ventaje es que los canales iónicos permiten el flujo de iones a su través a una velocidad muy superior a la de cualquier otro sistema biológico (10 8 iones/seg frente a 10 3 iones/seg de un transportador). El flujo de iones que atraviesa cada canal puede medirse como una corriente eléctrica, que es capaz de producir rápidos cambios en el potencial de membrana. Otras veces, el transporte de iones se realiza contra un gradiente electroquímico, desde la zona más diluida a la más concentrada, utilizando unas proteínas denominadas bombas iónicas . Esta forma de transporte es activa y requiere el gasto de energía procedente del metabolismo energético celular, que se obtiene, generalmente, de la hidrólisis del ATP. Los mecanismos de transporte activo son responsables de la distribución asimétrica de iones a ambos lados de la membrana celular. Las moléculas más hidrofílicas, como los iones, son inmiscibles en los lípidos de la membrana y para atravesarla requieren de mecanismos específicos de transporte. En algunos casos, los iones pasan a través de poros hidrofílicos denominados canales iónicos, y en otros se transportan a favor de su gradiente de concentración uniéndose a proteínas transportadoras. Ambos sistemas de transporte son pasivos y, por tanto, no consumen energía. La gran ventaja de los canales es que permiten el flujo de iones a su través a una velocidad muy superior a la de cualquier otro sistema biológico (108 iones/seg versus 103 iones/seg cuando se utiliza un transportador). El flujo de iones que atraviesa cada canal puede medirse como una corriente eléctrica, que es capaz de producir rápidos cambios en el potencial de membrana.

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2. Función de los canales iónicos

El potencial de acción celular que permite al cerebro pensar, al corazón latir y al músculo contraerse, es el resultado de una serie de cambios secuenciales reversibles en la conductancia de la membrana a distintos iones producidos en respuesta a cambios en el potencial eléctrico entre la célula y el medio que la rodea. Los iones son moléculas hidrofílicas que atraviesan la bicapa lipídica-hidrofóbica a través de estructuras especializadas, los poros o canales iónicos .

¿Qué es un canal iónico? Los canales iónicos son complejos heteromultiméricos formados por el ensamblaje de varias proteínas que se encuentran embebidas total o parcialmente en la membrana a las que denominamos subunidades. Los canales iónicos son responsables de la transmisión del impulso eléctrico y mecánico a través de los miocitos cardíacos.

Los canales constan de una subunidad que forma el poro hidrofílico que comunica los espacios intra y extracelular y permite el rápido paso a su través de determinados iones a favor de su gradiente electroquímico generando una corriente iónica. En condiciones fisiológicas, los iones Na+ y Ca2+ ([Ca2+]o= 2,5 mM, [Ca2+]i = 0.0001 mM) se mueven hacia el interior de la célula, generando una corriente de entrada que despolariza la membrana; la salida de iones K+ ([K+]o = 4 mM, [K+]i = 155 mM) hacia el medio extracelular y la entrada de iones Cl- hacia el interior celular ([Cl-]o = 101 mM, [Cl-]i = 5- 30 mM) facilitan la repolarización celular y que el potencial de membrana alcance los niveles del potencial de reposo.

     
   
     
 

No obstante, la expresión de los canales iónicos no se circunscribe sólo al sarcolema de las células excitables, sino que también se localiza en las membranas de diversas organelas intracelulares (p.ej. del retículo sarcoplásmico, lisosomas, endosomas, mitocondrias). Estos canales juegan un importante papel en la regulación del transporte transepitelial de agua y sales y del volumen y pH celulares y actúan como vías de señalización celular. Otro tipo de canales se encuentran en las uniones estrechas o gap junctions que unen las células; en este caso, cada célula aporta un hemicanal o conexón que forma un canal que permite el paso de información entre células contiguas.

Por tanto, los canales iónicos son responsables de la transmisión del impulso eléctrico y mecánico a través de los miocitos cardíacos.

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3. Estructura de los canales iónicos

Los canales iónicos son complejos heteromultiméricos formados por el ensamblaje de varias proteínas que se encuentran embebidas total o parcialmente en la membrana a las que denominamos subunidades . Los canales constan de una subunidad alfa que forman el poro hidrofílico que comunica los espacios intra y extracelular y permite el rápido paso de iones a través de las membranas celulares . Los canales de Na+ con cuatro dominios (p.ej. los canales de Ca2+ y Na+) o de cuatro proteínas de un único dominio (canales de K+) o"subunidad alfa". Ésta se ensambla con otras"subunidades beta"que regulan los mecanismos de apertura y cierre de los canales en función del potencial de membrana

Sin embargo, los canales iónicos no son simples poros acuosos conductores, sino que, presentan:

  1. Un filtro de selectividad, que determina que ión que se mueve a su través. El mecanismo de selectividad se basa tanto en el tamaño del ión en su forma hidratada como en su carga, de modo que ciertos residuos del canal se alinean en el poro e interaccionan con los iones, formando barreras termodinámicas que favorecen el paso de un determiando ión. Así los canales de K+, son 10000 veces más permeables para el K+ que para el Na +. En general, el poro de los canales voltaje-dependientes es altamente selectivo para un determinado ión, mientras que los activados por receptores presentan menor selectividad y pueden, en muchos casos, conducir aniones o cationes a su través.
  2. Compuertas que se abren o se cierran en respuesta a estímulos externos y controlan la permeabilidad de la membrana. En respuesta a diversos estímulos, las proteínas del canal son capaces de adoptar diversos estados o conformaciones estructurales. Los canales activados por cambios de voltaje presentan, al menos, un estado conductor (estado abierto o activo) y dos o más no-conductores (estados inactivo y de reposo). Los cambios conformacionales de la proteína entre los distintos estados se producen de forma muy rápida (< 10 ?s) y se denominan gating . El estado abierto permite el paso de iones a su través.
  3. La apertura y cierre de los canales iónicos es controlada por un sensor eléctrico, químico o mecánico. En los canales activados por cambios voltaje el sensor está determinado por varios aminoácidos con carga positiva que se localizan en el segmento S4, que actúa como un dipolo eléctrico, y los segmentos S2 y S3. Durante la despolarización celular el segmento se mueve a través de la membrana, cambiando la estructura terciaria del canal. El movimiento del sensor de voltaje crea un movimiento de cargas (llamado corriente de compuerta o de gating) que cambia la energía libre que modifica la estructura terciaria del canal abriéndolo o cerrándolo.

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4. Tipos de canales iónicos

Según el estímulo que origine el gating los canales se clasifican en:

    1. Canales dependientes de voltaje en los que el gating (apertura-cierre) que regula el flujo de iones a través de membranas celulares se produce en respuesta a cambios en el potencial transmembrana eléctrica. Su función principal es la generación y propagación de los potenciales de acción.
    2. Canales activados tras la interacción de un agonista con su receptor específico localizado en la superficie de la membrana celular (canales activados por ligandos o receptores), que pueden estar o no asociados al canal, y que producen la apertura del canal. Est tos canales son importantes en la transmisión sináptica.
    3. Canales activados por mediadores intracelulares (Ca2+, ATP, proteínas G, nucleótidos cíclicos, las proteínas quinasas, ácido araquidónico y sus derivados).
    4. Canales activados por factores físicos (estiramiento de la membrana, cambios en la presión, la temperatura o el pH, aumento del volumen celular). El mecanismo sensor de estos canales es desconocida, aunque los ácidos grasos tal vez de la membrana o d el citoesqueleto pueden estar involucrados.
    5. Canales de fuga que abren y cierran espontáneamente.

Sin embargo, muy a menudo esta división de los canales iónicos es artificial, ya que la despolarización de la membrana también puede producir la liberación de ligandos endógenos y abrir los canales activados por receptores o mediadores intracelulares, mientras que muchos ligandos endógenos también puede modificar el potencial de membrana y activar canales voltaje-dependientes.

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5. Estados conformacionales de un canal iónico

Los canales iónicos activados por cambios de voltaje pueden adoptar durante el potencial de acción tres estados conformacionales: un estado conductor (abierto-O o estado activo) y dos no-conductores (inactivos -I y los estados de reposo R). El estado R no permite el paso de iones, pero los canales se pueden abrir desde el estado R en respuesta a estímulos específicos. Cuando la célula se despolariza, los canales la R al estado O, es decir, los canles se activan-abren, permitiendo el paso de iones a través de la membrana de la célula que genera una corriente iónica. Sin embargo, si la despolarización se mantiene, la probabilidad canal abierto disminuye como resultado del proceso de inactivación se iniciaron simultáneamente mediante el proceso de activación. A continuación el canal entra en un estado I- cerrado del cual el canal no puede ser reabierto hasta que se vuelve al estado R. Para que el canal vuelva a abrirse es necesario que regrese al estado de reposo, desde el que éste puede reabrirse. Este paso del estado inactivo al de reposo, se denomina reactivación del canal y se produce durante la repolarización celular. Por lo tanto, la magnitud de la corriente que atraviesa la membrana depende de la densidad de los canales, la conductancia del canal abierto y cuánto tiempo el canal permanece en el estado abierto.

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6. Canalosoma

El concepto clásico que hemos mencioando consideraba que los canales iónicos cardiacos son complejos heteromultiméricos formados por el ensamblaje de la subunidad a, que forma el poro hidrofílico, con una o más subunidades auxiliares. Sin embargo, en los últimos años se ha hecho evidente que aunque el ensamblaje de estas subunidades puede formar un canal funcional, en la mayoría de los casos, el correcto funcionamiento del mismo requiere su localización específica en una zona determinada del sarcolema, su anclaje al citoesqueleto y/o su unión a proteínas que actúan de plataformas (scaffold proteins) y que ponen en relación al canal con con otros canales, receptores o enzimas. Este conjunto de proteínas constituyen un"canalosoma"y representa la unidad estructural y funcional del canal iónico.

En la Figura se muestra el conjunto de proteínas que hoy en día se considera que constituyen el"canalosoma"de los canales de Na cardiacos humanos. Se puede observar que, además de la subunidad alfa (Nav1.5) y la beta (Navß2), el canal está unido a otras proteínas, como la caveolina- 3 a través de la subunidad beta 4, la anquirina G o la sintrofina alfa y que puede ser modulado por múltiples vías de señalización celular, tales como la Ca2+ -calmodulina cinasa II (CaMKII), proteína cinasa A (PKA) o proteínas 13-3-3. La anquirina B es una proyteína de anclaje que interviene en la localización adecuada del intercambiador Na+ -Ca2+, de la ATPasa Na+ -K+ (bomba de Na+) y del receptor para el inositol trifosfato (P3). La caveolina 3 es una proteína implicada en procesos de endocitosis y de señalización celular. Las sintrofinas son una familia de proteínas que unen la matriz extracelular al citoesqueleto intracelular. Mutaciones en el gen SNTA1 de la sintrofina alfa libera la inhibición que la ATPasa de membrana PMCA4b ejerce sobre la óxido nítrico sintasa neuronal, lo que conduce a un aumento de la INaL a través de la S-nitrosilación del canal (Figura).

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Esquema en el que se representan las diversas proteínas conocidas del canalosoma del canal de Na+ cardiaco humano. Modificada de (Vatta et al. 2006; Ueda K et al. 2008)
   

7. Referencias

  • Hille B. Ion channels of excitable membranes. Hille B (Ed.). 2001.
  • Payandeh J, Scheuer T, Zheng N, Catterall WA. The crystal structure of a voltage-gated sodium channel. Nature. 2011;475:353-358.

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