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Síndrome de QT Corto (SQTC)
     
 
 

En individuos sanos el intervalo QT del ECG oscila entre 350 y 450 ms en los varones y entre 360 y 460 ms en las mujeres. El SQTC es una enfermedad arritmogénica primaria que se caracteriza por un acortamiento marcado del intervalo QT del ECG (QTc ≤ 320 ms) o de un intervalo QTc < 360 ms y 1 o más de los siguientes hallazgos: historia de parada cardiaca o síncope, historia familiar de MSC antes de los 40 años de edad o antecedentes familiares de SQTC (Priori et al., 2013).

El SQTC se asocia con taquiarritmias auriculares y ventriculares, particularmente en reposo, y MSC (Bjerregaard et al., 2005; Patel et al., 2010). Sin embargo, existe controversia sobre el valor de corte exacto para el intervalo QTc corto. Los datos de más de 10.000 adultos sugieren que, en la población sana, la prevalencia de QTc < 340 ms es aproximadamente del 0,5% (Anttonen et al., 2007). Por lo tanto, los hombres con QTc ≤ 330 ms y las mujeres con QTc ≤ 340 ms tienen QT anormalmente corto y se debe considerar que tienen SQTS, incluso si son asintomáticos. Sin embargo, se han reportado individuos con QTc < 320 ms que alcanzaron la edad adulta sin arritmias potencialmente mortales (Kobza et al., 2009).

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1. Prevalencia

Dado el limitado número de familias que presentan este síndrome, se desconoce su prevalencia en la población general.

2. Manifestaciones clínicas

La enfermedad parece ser altamente letal en todos los grupos de edad, incluidos los niños en sus primeros meses de vida, y la probabilidad de un primer paro cardiaco a la edad de 40 años es > 40% (Gaita et al., 2003). Un tercio de los casos presentaron muerte súbita cardiaca como su primera manifestación clínica, y el 80% de los sujetos tenían antecedentes personales o familiares de SCD (Ferrero-Miliani et al., 2010).

La clínica es muy variable, desde pacientes que están asintomáticos y que se diagnostican por la historia familiar, hasta los pacientes que presentan palpitaciones, FA paroxística o permanente, síncope, arritmias ventriculares y muerte súbita. Sin embargo, el síncope es menos frecuente que en otros síndromes arritmogénicos. El inicio de los síntomas es muy variable, y se ha descrito que el ejercicio, el reposo y el estrés desencadenan el episodio arrítmico, lo que sugiere que el disparador del episodio arrítmico puede estar determinado por el tipo de mutación.

La MSC también se ha descrito en el primer año de vida, por lo que el SQTC podría ser la causa de algunos casos de MSC en el lactante. Interesante, en la historia familiar se constata un porcentaje elevado de una historia familiar de MSC y/o FA.

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3. Diagnóstico

El diagnóstico es relativamente sencillo y puede hacerse sólo con el electrocardiograma y la historia clínica del paciente (Tabla). Sin embargo, es posible que en un examen rutinario del ECG no se observa ninguna anomalía y que ésta puede observarse en un estudio posterior o en un estudio de Holter. Se debe sospechar un SQTC en individuos jóvenes con un intervalo QT corto en ECG de 12 derivaciones con síntomas arrítmicos, síncope inexplicado o FA a una edad temprana, VF resucitado y una fuerte historia familiar de eventos arrítmicos incluyendo SCD (Patel et al., 2010). El intervalo QT debe medirse preferiblemente cuando la frecuencia cardíaca es < 80 bpm, porque todas las fórmulas QTc sobrecorrectarán los intervalos QTc verdaderos a frecuencias cardíacas más altas, lo que conducirá a un diagnóstico falso negativo. La realización de un Holter de 24-48 horas y un estudio electrofisiológico que permita conocer el valor del periodo refractario ventricular y evaluar la inducibilidad de FV y/o de la FA ayudan a confirmar el diagnóstico. Sin embargo, la presencia de un intervalo QT corto en ausencia de síntomas o historia familiar no puede considerarse un SQTC.

 

Tabla. Criterios diagnósticos del SQTC (Priori et al., 2015)

Recomendaciones

Clase, Nivel

SQTC diagnosticado en presencia de un QTc ≤340 ms.

I, C

Considerar un SQTC en presencia de un QTc ≤360 ms y 1 o más de los siguientes hallazgos:
(a) Una mutación patogénica
(b) Historia familar de SQTC
(c) Historia de mSC a una edad inferior a los 40 años
(d) Supervivientes de un episodio de TV/FV

IIa, C

QTc: QT corregido; SQTC: síndrome de QT corto; FV: fibrilación ventricular; TV: taquicardia ventricular

Alta probabilidad de SQTC: =4 puntos; probabilidad intermedia: 3 puntos; baja probabilidad: =2 puntos. El ECG debe registrarse en ausencia de factores que acorten el QT. El intervalo punto J-T pico debe medirse en la derivación en la que la onda T presente la mayor amplitude. TV/FV: taquicardia/fibrilación ventricular.

En el SQTC el intervalo QTc es < 300 ms, con un rango de 220-300 ms en pacientes con una frecuencia cardíaca entre 60 y 85 latidos por minuto (lpm) (Figura 1). Este acortamiento del QTc puede ser intermitente y es menos evidente en el SQTC3 (~360 ms). También se observa una pérdida de la adaptación del intervalo QT a las variaciones de la frecuencia cardíaca, con una disminución de la pendiente de la curva que relaciona intervalo QT-frecuencia cardíaca, lo que puede facilitar el diagnóstico del SQTC. Hasta un 50% de los pacientes exhiben ondas T puntiagudas y simétricas en derivaciones precordiales (como en una hiperpotasemia), que se inician inmediatamente después de la onda S y un segmento ST muy corto o prácticamente ausente. En el SQTC tipo 3, las ondas T son asimétricas, con una rama ascendente normal y una fase terminal excesivamente rápida de la rama descendente. En muchos ECG hay una prolongación del intervalo pico de l onda T-final de la onda T y del cociente (pico-final de onda T)/QT, un índice de que aumenta la dispersión transmural de la repolarización (Gupta et al., 2008).

Dado el reducido número de pacientes descritos con SQTC y que el intervalo QT varía con la frecuencia cardiaca, es necesario descartar otras causas que pueden cursar con un QT corto, p.ej. taquicardia, hiperpotasemia, hipercalcemia, acidosis, intoxicación digitálica, hipertermia, aumento del tono parasimpático o niveles plasmáticos elevados de catecolaminas o testosterona. Un acortamiento paradógico del QT asociado a una disminución de la frecuencia cardiaca también debe ser tenido en cuenta.

Figura 1. ECG de un paciente con SQTC (QT/QTc, 300/300ms). Tomado de Monteforte et al., 2012.

Figura 2. El síndrome de QT corto puede producirse por mutaciones con ganancia de función en los genes que codifican canales de K+ y pérdida de función en los que codifican las diferentes subunidades de los canales Ca2+ tipo L.

 

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4. Bases genéticas del SQTC

El SQTC es una enfermedad genética heterogénea, con un patrón de herencia autosómica dominante, pero sólo un 20% de los pacientes genotipados conocemos el gen responsable. Por tanto, el valor de las pruebas genéticas es limitado y no tiene implicaciones pronósticas, siendo necesarios nuevos estudios para identificar nuevos genes y establecer una correlación genotipo-fenotipo en el SQTC.

Figura 3. SQTC asociados a mutaciones en diversos canales de potasio.

Hasta la fecha, mutaciones en 6 genes que codifican los canales de K+ y Ca2+ se han relacionado con el SQTC. El síndrome se asocia con mutaciones de ganancia de función en genes que codifican los canales de K+ (KCNH2, KCNQ1 y KCNJ2) y de pérdida de función en los genes (CACNA1C, CACNB2B y CACNA2D1) que codifican diferentes subunidades del canal tipo L de  Ca2+ (Figura 2) (Gussak et al., 2000, Gaita et al., 2003, Bellocq y cols., 2004, Brugada et al., 2004, Priori y otros, 2005, Antzelevitch et al., 2007). Una reducción de las corrientes repolarizantes y/o un aumento de las corrientes repolarizantes favorecen la rápida repolarización, un acortamiento del APD auricular y ventricular (intervalo QT) y la dispersión transmural de la repolarización, factores que representan un sustrato ideal para el desarrollo de mecanismos reentrantes, que en las aurículas pueden conducir a la FA y en los ventrículos a la TV/FV (Antzelevitch et al., 2007, Bjerregaard et al., 2005, Templin et al., 2011).

Los estudios electrofisiológicos invasivos revelaron que los periodos refractarios auricculares (PREA) son extremadamente cortos en SQTC (120-180 ms) y la vulnerabilidad auricular también se incrementa, siendo frecuente la inducción de FA tras estimulación auricular programada. Utilizando un modelo experimental de SQTC1 que cursa con una ganancia de función de la IKs, Nof et al (2010) demostraron el desarrollo de una dispersión prominente de repolarización y refractariedad entre la cresta terminal y el músculo pectinato en la aurícula derecha. Un solo extrasístole introducido durante la ventana vulnerable inducía fácilmente FA. El sustrato reentrante era generado por el acortamiento del PREA y amplificado por la dispersión espacial de la repolarización dentro de las aurículas. La quinidina, pero no la lidocaína, prevenía la FA en este contexto.

Una mutación con cambio de sentido (V141M) en KCNQ1 se identificó en un neonato que presentaba bradicardia in útero y intervalos QT cortos posparto y FA (Hong et al., 2005). El modelado por ordenador demostró que la mutación reducía la duración potencial de acción de los miocitos ventriculares humanos y abolía la actividad del marcapasos del nódulo sinoauricular.

Las mutaciones en los canales de K+ conducen a un aumento de la corriente de salida durante la fase de meseta de la PA lo que acelera la repolarización ventricular y acorta el intervalo QT (Figura 3). La mutación con ganancia de función KCNH2 N588K localizada en la región de bucle S5-P en la boca externa del canal producía a una pérdida de rectificación de la IKs en el rango fisiológico de voltajes de la meseta del PA y desplazaba la curva de inactivación en +90 mV, lo que se traducía en un marcado aumento de la IKs durante la fase de meseta del PA y un marcado acortamiento de la duración del PA y del intervalo QT (Brugada et al., 2004). Curiosamente, esta mutación reducía la afinidad de los bloqueadores IKs, lo que tiene implicación directa en el tratamiento de SQT1. La mutación KCNQ1 V307L causa un desplazamiento de -20 mV en la dependencia del voltaje de la activación de IKs y acelera la cinética de activación dando como resultado una ganancia de función (Bellocq et al., 2004). Curiosamente, esta mutación también se ha descrito en un paciente con FA (Chen et al., 2003). Otra mutación con ganancia de función (D172N) en el gen KCNJ2 que codifica el canal Kir2.1 que presenta rectificadora interna Kir2.1 aumenta la IK1 a potenciales entre -75 y -45 mV y la corriente de pico se desplaza desde -75 mV hasta - 65 mV (Priori et al., 2005). Como resultado, la repolarización ventricular se acelera marcadamente y el APD se acorta.

Una reducción de las corrientes despolarizantes también puede acortar el intervalo QT. Las mutaciones de pérdida de función en el gen CACNA2D1 (Ser755Thr), que codifica para la subunidad auxiliar de Cavα2δ-1 implicada en el tráfico directo, el turnover de la membrana y la modulación de las propiedades biofísicas de la subunidad a1 se ha descrito en pacientes con SQT6 y conduce a una disminución de la corriente de calcio (Temlin et al., 2011). Las mutaciones en CACNB2B (S481L) y CACNA1C (A39V y G490R) también causan una pérdida importante de función en la actividad del canal de calcio (Antzelevitch et al., 2007).

Tabla. Genes que codifican canales iónicos cardiacos implicados en la génesis del SQTC

Síndrome

Locus

Gen

Proteína

Corriente

Función

SQT1 (18-33%)

7q35-q36

KCNH2

Kv 11.1 α subunit

IKr

(+)

SQT2 (<5%)

11p15.5

KCNQ1

Kv7.1 α subunit

IKs

(+)

SQT3 (<5%)

17q23.1-24.2

KCNJ2

Kir2.1 α subunit

IK1

(+)

SQT4

12p13.3

CACNA1C

Cav1.2 α subunit

ICa,L

(-)

SQT5

10p12

CACNB2B

Cav1.2 β subunit

ICa,L

(-)

SQT6

7q21-q22

CACNA2D1

Cav1.2 α2/δ1 subunit

ICa,L

(-)

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5. Tratamiento

La estrategia óptima para la prevención primaria de la parada cardiaca en pacientes con SQTC es incierta (Mazzanti et al., 2014). No disponemos de datos clínicos para cuantificar el riesgo de eventos arrítmicos durante la actividad física competitiva en pacientes SQTC.

En la actualidad, no existe una terapia farmacológica para prevenir las arritmias potencialmente mortales, y como la tasa de recidivas de parada cardiaca se ha estimado en un 10% al año, se recomienda implantar un DAI en pacientes con diagnóstico de SQTS que (a) sean  supervivientes de un paro cardiaco abortado, y/o (b) presentan TV sostenidas espontáneas, con o sin síncope (Recomendación I, C) (Priori et al., 2015). La decisión de implantar un DAI debe basarse en criterios clínicos (intervalo corto de QT en el ECG unido a síntomas arrítmicos y antecedentes familiares de MSC) más que en criterios genéticos o electrofisiológicos hasta que no dispongamos de más directrices para la estratificación del riesgo (Patel et al., 2010) . El principal problema es que las ondas T altas y picudas que siguen de cerca a la onda R pueden interpretarse a veces como un intervalo R-R corto, provocando un choque inapropiado del DAI (Schrimpf et al., 2003).

La terapia farmacológica puede ser útil como complemento del DAI o puede utilizarse para la prevención primaria cuando el paciente rechaza un DAI o en niños pequeños en los que la implantación de un DAI puede ser problemática. Algunos pacientes responden al tratamiento con quinidina (o hidroxiquinidina) que inhibe el Ito, normaliza el intervalo QT y disminuye la amplitud de la onda T del ECG. Datos preliminares sugieren un beneficio de la disopiramida en pacientes con SQTC1, consistente con los datos experimentales en canales KCNH2 N588K (Schimpf et al., 2007; Gaita et al., 2004). Sin embargo, flecainida, ibutilida y sotalol no modifican el intervalo QT. La flecainida prolonga el período refractario, pero no la inducción de VF en la estimulación programada. La mayoría de los fármacos que prolongan el QT tienen la mayor afinidad con el estado inactivado de la IKs, pero las mutaciones en KCNH2 responsables de SQTC1 alteran la inactivación de IKs, lo que explica la resistencia relativa a estos fármacos (Gaita et al., 2004; Perrin et al. 2008). La quinidina tiene una afinidad similar con los estados abierto e inactivado de la IKs y en pequeñas cohortes de pacientes puede prolongar el intervalo QTc y reducir los eventos arrítmicos (Gaita et al., 2004; Giustetto et al., 2011). Los pacientes con quinidina deben ser cuidadosamente monitorizados para evitar una prolongación del intervalo QT y posibles eventos pro-arrítmicos. La quinidina o el sotalol pueden considerarse en pacientes con diagnóstico de SQTC que califiquen para un DAI pero que presenten una contraindicación para su implantación o cuando el paciente lo rechaza (Recomendación IIb, C). Igualmente, quinidina o sotalol pueden utilizarse en pacientes asintomáticos con diagnóstico de SQTC y antecedentes familiares de MSC (Recomendación IIb, C) (Priori et al., 2015).

La FA es un problema clínico común en pacientes con SQTC. La propafenona ha demostrado ser eficaz en la prevención de paroxismos frecuentes de FA sin reaparición de arritmia durante más de dos años sin ningún efecto sobre el intervalo QT (Bjerregaard y Gussak, 2005).

La implantación de un DAI debe ser considerada caso a caso en pacientes con SQTC con una fuerte historia familiar de MSC y evidencia de QTc abreviado en al menos algunos de los pacientes, pero no hay suficientes datos para hacer recomendaciones generalizadas (Priori et al., 2013).

Los EEF con estimulación ventricular programada no se recomiendan para estratificar el riesgo de MSC (Priori et al., 201e).

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6. Referencias

Anttonen O, Junttila MJ, Rissanen H, et al. Prevalence and prognostic significance of short QT interval in a middle-aged Finnish population. Circulation 2007;116:714–20.

Antzelevitch C, Pollevick GD, Cordeiro JM et al. Loss-of-function mutations in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity characterized by ST-segment elevation, short QT intervals, and sudden cardiac death. Circulation. 2007;115:442–9.

Bjerregaard P, Gussak I. Short QT syndrome: mechanisms, diagnosis and treatment. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2005;2:84–87.

Bjerregaard P, Gussak I. Short QT syndrome. Ann Noninvasive Electrocardiol 2005;10:436–40.

Bellocq C, van Ginneken AC, Bezzina CR, et al. Mutation in the KCNQ1 gene leading to the short QT-interval syndrome. Circulation. 2004;109:2394-7.

Brugada R, Hong K, Dumaine R, et al. Sudden death associated with short-QT syndrome linked to mutations in HERG. Circulation. 2004; 109: 30–35.

Chen YH, Xu SJ, Bendahhou S, et al. KCNQ1 gain-of-function mutation in familial atrial fibrillation. Science. 2003;299:251–254.

Ferrero-Miliani L, Holst AG, Pehrson S, et al. Strategy for clinical evaluation and screening of sudden cardiac death relatives. Fundam Clin Pharmacol. 2010;24:619–35.

Gaita F, Giustetto C, Bianchi F, et al. Short QT syndrome: a familial cause of sudden death. Circulation 2003;108:965–70.

Gaita F, Giustetto C, Bianchi F, et al. Short QT syndrome: pharmacological treatment, J Am Coll Cardiol 2004;43:1494–9.

Giustetto C, Schimpf R, Mazzanti A, et al. Long-term follow-up of patients with short QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2011;58:587–595.

Gupta P, Patel C, Patel H, et al.  Tp-e/QT ratio as an index of arrhythmogenesis. J Electrocardiol 2008;41:567–574.

Gussak I, Brugada P, Brugada J, et al. Idiopathic short QT interval: a new clinical syndrome?. Cardiology. 2000;94:99-102.

Hong K, Piper DR, Diaz-Valdecantos A, et al. De novo KCNQ1 mutation responsible for atrial fibrillation and short QT syndrome in utero, Cardiovasc Res 2005;68:433–40.

Kobza R, Roos M, Niggli B, et al. Prevalence of long and short QT in a young population of 41,767 predominantly male Swiss conscripts. Heart Rhythm 2009;6:652–7.

Mazzanti A, Kanthan A, Monteforte N, et al. Novel insight into the natural history of short QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2014;63:1300–1308.

Monteforte N, Napolitano C, Napolitano C, et al. Genetics and arrhythmias: diagnostic and prognostic applications. Rev Esp Cardiol 2012;65:278-285.

Nof E, Burashnikov A, Antzelevitch C. Cellular basis for atrial fibrillation in an experimental model of short QT1: implications for a pharmacological approach to therapy. Heart Rhythm. 2010;7:251-7.

Patel C, Yan G-Z, Antzelevitch C. Short QT Syndrome: From bench to bedside. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2010;3:401-408.

Priori SG, Pandit SV, Rivolta I, et al. A novel form of short QT syndrome (SQT3) is caused by a mutation in the KCNJ2 gene. Circ Res. 2005; 96: 800–807.

Priori SG, Wilde AA, Horie M, et al. Executive summary: HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes. Heart Rhythm 2013;10:e85–e108.

Priori SG, Blomströ m-Lundqvist C, Mazzanti A, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2015;36:2793–2867.

Schimpf R, Antzelevitch C, Hsu LF, et al. The QT-interval in patients with a Brugada syndrome: is a shortening of the QT-time an existing and relevant ECG-pattern? Heart Rhythm. 2007;4:S188.

Schimpf R, Veltmann C, Giustetto C, et al. In vivo effects of mutant HERG K+ channel inhibition by disopyramide in patients with a short QT-1 syndrome: a pilot study. J Cardiovasc Electrophysiol 2007;18:1157–60.

Schimpf R, Wolpert C, Bianchi F, et al. Congenital short QT syndrome and implantable cardioverter defibrillator treatment: inherent risk for inappropriate shock delivery. J Cardiovasc Electrophysiol, 2003;14:1273–7.

Templin C, Ghadri JR, Rougier JS et al. Identification of a novel loss-of-function calcium channel gene mutation in short QT syndrome (SQTS6) Eur Heart J. 2011;32:1077–88.


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