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Síndrome de QT largo congénito (SQTLC)
     
 
 


Síndrome de QT largo (SQTL) comprende un grupo de trastornos de la repolarización cardiaca caracterizados por una prolongación excesiva y heterogénea del PA ventricular y del intervalo QT corrrected (QTc) de la superficie (QTc Bazzet> 440 ms en hombres,> 460 ms en mujeres) que predispone a los sujetos afectados a la aparición de síncope, convulsiones y TV polimórficas (torsades de pointes) y aumenta el riesgo de SCD ( Goldenberg y Moss, 2008). El síncope y las convulsiones asociadas con el SQTL son causados por las torsade de pointes, una TV polimórfica caracterizada por la torsión del eje del QRS alrededor de la línea isoeléctrica de un trazado de ECG. Aunque las torsades de pointes son autolimitadas, a veces pueden degenerar en FV y SCD.

¿Quiénes tienen un mayor riesgo de padecer SQTLc?. Por lo general afecta a niños y adultos jóvenes aparentemente sanos y la edad media de inicio de síntomas (síncope o SCD) son 12 años de edad o incluso antes en las formas más graves de SQTL (Goldberg y Moss, 2008; Priori et al, 2003).

¿Cual es su prevalencia?. Es desconocida, pero se ha estimado que alrededor de 1 de cada 2.500-5.000 personas en el mundo están afectadas (1:2.534 nacimientos vivos aparentemente sanos) (Schwartz et al., 2006,2009). Sin embargo, y dado que un 10-35% de los pacientes presentan un QT normal, es posible que la prevalencia real sea mucho mayor.

El síndrome de Jervell-Lange Nielsen aparece en 1.6-6 por millón de nacidos (Schwartz et al., 2006).

 

1. Clasificación del SQTLc

Existen dos variantes fenotípicas del SQTLc. En 1957, Jervell y Lange Nielsen describieron el síndrome que lleva su nombre, que cursa neurosensorial congénita, intervalo QT largo en el ECG, mala respuesta a b-bloqueantes y una  elevada incidencia de muerte súbita por arritmias ventriculares en los primeros años de vida. El patrón de herencia es autosómico recesivo. Entre 1963 y 1964, Romano y Ward describieron de forma independiente una alteración cardiaca similar (QT largo y MSC) que no cursaba con sordera congénita. Este síndrome es más frecuente que el anterior y parece heredarse de forma autosómica dominante, pero con una penetrancia muy variable (25-90%). De hecho, hasta un 30% de los portadores de la mutación pueden cursar con un QTc normal, pero son más susceptibles a desarrollar arritmias malignas que el resto de la población.

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2. Bases electrofisiológicas

La principal característica del SQTL es una marcada prolongación del intervalo QT del ECG asociada a una prolongación no uniforme en la duración de los potenciales de acción ventriculares. Esta prolongación de la duración del potencial de acción puede ser consecuencia de un aumento en las corrientes de entrada-depolarizantes de Na+ y Ca2+ y/o de una disminución de las corrientes de salida-repolarizantes de K+. (Figura 1) La prolongación inhomogénea de la DPA facilita la dispersión de la recuperación de la excitabilidad ventricular y la aparición de pospotenciales tempranos que durante las fases 2 (meseta) y comienzo de la fase 3 del potencial de acción ventricular.

Figura 1. La prolongación de la DPA puede ser consecuencia de un aumento de las corrientes despolarizantes de Na+ y Ca2+ y/o una reducción de las corrientes de salida de K+. La prolongación de la duración del potencial de acción puede conducir a la aparición de postpotenciales tempranos (señalados por las flechas).

Estos pospotenciales tempranos que aparecen durante las fases 2 y 3 del potencial de acción pueden deberse a: 1) que la prolongación de la fase de meseta permite la reactivación de los canales de Ca2+ tipo-L, 2) que los canales de Na+ facilitan su reapertura repetitiva tras la inactivación durante la fase de meseta, generando una corriente lenta de entrada de Na+ (INaL) y 3) a la activación de activación de la corriente generada por el intercambiador Na+-Ca2+ (INCX). El inicio de pospotenciales tempranos en presencia de un aumento en la dispersión de la refractariedad entre las diversas regiones ventriculares modifica el patrón de conducción ventricular, pudiendo producir áreas de bloqueo unidireccional y conducción lenta, condiciones que pueden facilitar la reentrada ventricular.

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3. Bases genéticas (Tabla)

Síndrome de Romano-Ward. El síndrome de Romano-Ward se caracteriza por una gran heterogeneidad genética. Se han identificado, al menos, 15 loci distintos que si bien cursan con el mismo fenotipo (prolongación del QTc y aumento en la dispersión de la repolarización ventricular que facilitan la aparición de pospotenciales tempranos y de arritmias por reentrada), presentan una fisiopatología, curso clínico, pronóstico y tratamiento distintos. Los tres primeros genes identificados en el SQTL fueron: KCNQ1 (LQT1), KCNH2 (LQT2), y SCN5A (LQT3) que codifican la subunidad a que forma el poro de los canales que generan la IKs, IKr e INa, respectivamente. Las mutaciones en KCNQ1 y KCNH2 producen una pérdida de función con disminución de las corrientes de salida de K+ , mientras que las mutaciones en el gen SCN5A producen una ganancia de función que conduce a una prolongación de la repolarización ventricular AP y del intervalo QTc (Curran et al., 1995; Goldenberg and Moss, 2008). Las mutaciones en los genes KCNQ1, KCNH2 y SCN5A son responsables de hasta el 70% de casos de SQTL, mientras que los otros 12 genes contribuyen aproximadamente un 5-12% de los casos (Tester et al., 2006). Hasta en un 8% de los pacientes con SQTLc se pueden encontrar variantes en más de un gen; estos pacientes presentan un intervalo QTc aún más prolongado y una mayor incidencia de arritmias y MSC. La frecuencia de los eventos clínicos antes del inicio del tratamiento con β-bloqueantes desde el nacimiento hasta los 40 años de edad es significativamente mayor en los pacientes con LQT2 (46%) y LQT3 (42%) que con LQT1 (30%) (Priori et al., 2003), pero los eventos en los pacientes con LQT3 tienen más probabilidades de ser letales (Zareba et al., 1998).

 

Tabla. Genes que codifican canales iónicos cardiacos implicados en la génesis del síndrome de QT largo

Síndrome

Locus

Gen

Proteína

Corriente

Función

Romano-Ward (autosómico dominante)

LQT1 (30-35%)

11p15.5

KCNQ1

Kv 7.1 α subunit

IKs

(-)

LQT2 (25-30%)

7q35-q36

KCNH2

HERG/Kv11.1 α subunit

IKr

(-)

LQT3 (5-10%)

3p21

SCN5A

Nav1.5 α subunit

INaL

(+)

LQT4 (<1%)

4q25-q27

ANK2

Anquirina 2

INCX, INa,K

(-)

LQT5 (<1%)

21q22.1-q24.2

KCNE1

β subunit (MinK)

IKs

(-)

LQT6 (<1%)

21q22.1-q22.2

KCNE2

β subunit (MiRP1)

IKr

(-)

LQT7 (AT) (<1%)

17q23.1-q24.2

KCNJ2

Kir 2.1 α subunit

IK1

(-)

LQT8 (TS)

12p13.3

CACNA1C

Cav1.2 α subunit

ICa, L

(+)

LQT9

3p24

Cav3

Caveolin-3

INaL

(+)

LQT10

11q23.3

SCN4B

Nav 1.5 ⓸ subunit

INaL

(+)

LQT11

7q21-q22

AKAP9 (Yotiao)

A-kinase anchoring protein

IKs

(-)

LQT12

20q11.2

SNTA1

α1-syntrophin

INaL

(+)

LQT13

11q23.3-24.3

KCNJ5

Kir4.3 α/GIRK4

IKACh

(-)

LQT14 (<1%)

14q32 CALM1 Calmodulin Altered Ca2+ signaling  
LQT15 (<1%) 2p21 CALM2 Calmodulin IKs  

Jervell-Lange-Nielsen (autosómico recesivo)

JLN1 (80%)

11p15.5

KCNQ1

Kv 7.1 α subunit

IKs

(-)

JLN2 (20%)

21q22.1-q22.2

KCNE2

β subunit (MinK β)

IKr

(-)

(+): ganancia de función. (-): pérdida de función.
SA: síndrome de Andersen-Tawil. INCX: Na+-Ca2+ exchanger current. ST: síndrome de Timothy.

Las mutaciones observadas en los canales de Na+ se asocian a una ganancia de la función del canal por, al menos, 4 distintos mecanismos:

1) La mayoría de las variantes son mutaciones con cambio de sentido que interrumpen la inactivationn rápida del canal, lo que facilita la reapertura repetitiva del mismo durante la fase de meseta del PA, lo que genera la corriente tardía de entrada de Na+ (INaL) durante la fase de meseta del PA (Bennet et al., 1995). Este aumento en la entrada de Na+ prolonga la fase de meseta y retrasa la repolarización, lo que facilita la aparición pospotenciales tempranos que generan las torsades de pointes (Yan et al., 2001). Estas mutaciones se localizan en las regiones de la subunidad a implicadas en la inactivación rápida (p.e.j., S4 en DIV, el lazo que une los dominios DIII-DIV y los lazos citoplásmicos entre S4 y S5 en DIII y DIV) o que estabilizan la inactivación rápida (C-terminal) (Tester et al., 2005, Zimmer y Surber, 2008). En general, un retraso en la inactivación del canal está presente en las mutaciones más graves.

2) Con menos frecuencia las mutaciones facilitan la reapertura del canal previamente inactivado generando una corriente de Na+ ("window current") en el rango de potenciales a los que la activación y la inactivación del canal se superponen. La INa aumenta cuando la inactivación de los canales mutados se produce a niveles más despolarizadas, mientras que la activación no se modifica, lo que aumenta el rango de voltajes a los que el canal puede reactivarse y generar la INa (Wang et al., 1996).

Estos dos mecanismos ejercen sus efectos durante las fases 2 y 3 de la AP, donde normalmente la amplitud de la INa es <1% de la corriente responsable de la fase 0 del PA. El retraso en el proceso de repolarización desencadena postpotenciales tempranos, especialmente en Purkinje y las células M, que presentan ya normalmente una duración del PA prolongada e inducen la aparición de torsades de pointes (Yan et al., 2001).

3) Las mutaciones pueden inducir una recuperación más rápida de la inactivación, lo que aumenta la INa al incrementar la fracción de canales disponibles para la activación durante despolarizaciones posteriores (Amin et al., 2010).

4) ) Las mutaciones pueden aumentar en la expresion de subunidades α en la membrana celular y, por lo tanto, la amplitud de la INa. Ello puede ser el resultado de un incremento en la expresión de subunidades a mutantes a través de un aumento en la translación del ARNm o del tráfico de proteínas hacia el sarcolema, una disminución de la degradación de proteínas o una alteración en la modulación ejercida por las subunidades β u otras proteínas reguladoras (Amin et al., 2010).

Las mutaciones que ocurren en los canales de K+ puede causar una pérdida de la función secundaria a:


1) que las subunidades nativas y mutadas se ensamblan y ejercen un efecto negativo dominante sobre la corriente.
2) algunas subunidades mutantes no pueden ensamblarse con las nativas, lo que resulta en una pérdida de la función ≤50%  (haploinsuficiencia);
3) las mutaciones interfieren con el tráfico intracelular de las subunidades, evitando que los péptidos mutados lleguen a la membrana celular;
4) cambios en la apertura-cierre (gating) del canal, y
5) cambios en la respuesta del canal a la estimulación simpática y/o en nitrosilación canal.

Zhou et al (1998) describieron que algunas mutaciones HERG (Y611H y V822M) producen defectos en el procesamiento de los canales HERG y la proteína queda retenida en el retículo sarcoplásmico (RS). Las subunidades retenidas por RS se degradan rápidamente por la vía ubiquitina-proteasoma. Otras mutaciones (I593R y G628S) se procesaban de forma similar a la proteína HERG nativa, pero estas mutaciones no producían canales funcionales, mientras que la mutación T474I expresaba la corriente de HERG pero con propiedades de gating alteradas. El plegamiento defectuoso de proteínas, la retención en la RS o el trastorno del tráfico hacia el Golgi y la membrana superficial es el principal mecanismo de pérdida de función causado por las mutaciones con cambio de sentido en HERG (Anderson et al., 2006). Las mutaciones que aceleran la inactivación (p.ej., G584S) (Zhao et al., 2009) o la velocidad de desactivación (p.ej. M124R u otras mutaciones en el dominio PAS) (Sushi et al., 2005) reducen la IKr durante la repolarización del PA. Las mutaciones sin sentido causantes del LQT2 disminuyen los niveles de ARNm mutado al inducir la degradación del ARNm mediada por mutaciones terminadoras (las que crean nuevos codones de parada) y evitar la expresión de proteínas truncadas o erróneas) en lugar de a través de la producción de proteínas truncadas (Gong et al., 2007).

El SQTL4 está relacionado con mutaciones con pérdida de función en el gen ANK2 que codifica la anquirina B (Mohler et al, 2003,2004), una proteína de anclaje necesaria para la correcta localización del intrcambiador Na+/Ca2+ (NCX1), la ATPasa Na+/K+-ATP, el receptor de IP3 (IP3R) y el canal Cav1.3. Las mutaciones causan un aumento de intracelular de Na+ que facilita la aparición de post`potenciales y arritmias durante la stimulación adrenérgica (Ackerman y Mohler 2010). Las mutaciones en los genes KCNE1 y KCNE2 que codifican subunidades auxiliares MinK y MiRP1 están vinculados a los SQTL5 y 6, respectivamente (Abbott et al., 1999; Splawski, et al., 1997). El SQTL9 está asociado a mutaciones en el gen CAV3 que codifica la caveolina 3 (Vatta et al., 2006), una proteína que coinmunoprecipita con la subunidad Nav1.5 (Yarbrough et al., 2002). Mutaciones en CAV3 aumentan 2-3 veces la INa sin modificar el gating del canal (Vatta et al., 2006). 

El SLQT10 está ligado a mutaciones en el gen SCN4B que codifica la subunidad b4 del canal Na+ (Medeiros-Domingo et al., 2007) y el SLQT11 a mutaciones en el gen AKAP9 (Chen et al., 2007) que codifica la Yotiao, una proteína de anclaje que controla la ruta de la proteína quinasa A y modula la respuesta de IKs a la estimulación b-adrenérgica (Marx et al., 2002). El SQTL12 está asociado a mutaciones en el gen SNTA1 que codifica la sintrofina-1 (Ueda et al, 2008; Chen et al, 2009), una proteína que une la matriz extracelular con el citoesqueleto intracelular. La mutación libera la inhibición de la óxido nítrico sintasa neuronal por la ATPase de Ca2+ (PMCA4b) de la membrana plasmática, lo que se traduce en un aumento en la amplitud de la INa y de la INaL a través de S-nitrosilación del canal de Na+. El SQTL13 ha sido identificado en un portador de una mutación en el gen KNCJ5, que codifica para la subunidad Kir3.4 que genera la IKACh (Yang et al., 2010). La proteína mutante interfiere con la formación de canales.

Una forma maligna de SQTL se ha descrito en niños con mutaciones en los genes CALM1 y CALM2 que codifican calmodulina (Crotti et al., 2013). Los portadores presentan paros cardiacos recurrentes secundarios a taquiarritmias ventriculares, un intervalo QTc muy prolongado (> 600 ms), evidencia de un miocardio eléctricamente inestable (con alternancias de la onda T) y bloqueo AV intermitente 2:1. La FV era inducia por la activación adrenérgica, y aparecía espontáneamente o estaba precedida por un período corto de la TV polimórfica que no era pausa-dependiente. La mayoría de los portadores presentaban déficits neurológicos (epilepsia, retrasos del desarrollo neurológico) de intensidad variable que podrían atribuirse a una lesión cerebral secundaria a las paradas cardiacas o posiblemente a una mayor susceptibilidad a lesiones neuronales como consecuencia de la insuficiencia circulatoria. La calmodulina actúa como sensor de Ca2+ en la inactivación Ca2+-dependiente de los canales tipo L en los miocitos cardiacos (Peterson et al., 1999). Los defectos en la función de la calmodulina pueden prolongar la repolarización debido a las alteraciones de la inactivación  de los canales de calcio o a la desregulación de los canales de Na+ que conduce a un aumento de la corriente despolarizante durante la fase de meseta del PA. Por otro lado, el canal de potasio KCNQ1 o KV7.1 responsable del componente lento de la IKs requiere calmodulina para su actividad (Shamgar et al., 2006). Por tanto, la inhibición de la calmodulina inhibe las IKs y retrasa la repolarización estableciendo las condiciones para la aparición de las postpotenciales tempranos y de actividad desencadenada. La inactivación de los canales cardíacos de Na+ también require de calmodulina y la interrupción de esta interacción puede provocar disfunción del canal de sodio y trastornos de la conducción (Potet et al., 2009).

Variantes comunes que pueden modificar el intervalo QT. El gen NOS1AP que codifica la proteína adaptadora de la óxido nítrico sintasa 1 (NOS1AP) está implicado en la repolarización cardiaca. Dos variantes de NOS1AP se asocian a MSC, incluso tras normalizar el intervalo QT (Deo et al., 2012). La variante S1103Y en el gen SCN5A es común en los afroamericanos (13% son heterocigotos) y aumenta el riesgo de arritmias en más de 8 veces en los portadores (George, 2009). Esta variante produce una inactivación anormal del canal de Na+ que conduce a una mayor susceptibilidad a los postpotenciales tempranos. De hecho, los homocigotos presentan un riesgo 24 veces mayor de arritmias ventriculares y muerte súbita (George, 2009).

Síndrome de Jervell and Lange Nielsen.  Está causado por mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en los genes KCNQ1 y KCNE1 que codifican las subunidades que generan la IKs (Schwartz et al., 2006). La mayoría de las mutaciones (80%) están en el gen KCNQ1; las mutaciones en el gen KCNE1 se asocian a un curso más benigno. Los β-bloqueantes tienen una eficacia sólo parcial, de tal forma que el 51% de los pacientes presentan arritmias y el 27% paradas cardíacas y MSC a pesar del tratamiento. Los subgrupos con menor riesgo son mujeres, pacientes con QTc ≤ 550 ms, aquellos sin eventos en el primer año de vida, y aquellos con mutaciones en KCNE1 (Schwartz et al., 2006).

Figura 2. Características morfológicas, electrocardiográficas y electrofisiológicas del Síndrome de Timothy.

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4. Síntomas del SQTL

El SQTL presenta una penetrancia baja y muy variable (55%, 70% y 80% en los SQTL1, SQTL2 y SQTL3, respectivamente), lo que indica que 2 de cada 5 portadores de una mutación tienen un QTc normal (Priori et al., 1999, 2003). Esto ocurre incluso en pacientes con historia previa de síncope, aunque sean más susceptibles a desarrollar arritmias ventriculares malignas que el resto de la población. Algunos pacientes pueden permanecer asintomáticos durante mucho tiempo, de modo que la MSC puede ser la primera manifestación clínica de un individuo joven "aparentemente sano". Otros pacientes presentan mareos o sensación de desvanecimiento (presíncope), síncope y convulsiones y la MSC puede aparecen antes de los 10 años, si bien la frecuencia y la intensidad de los síntomas puede disminuir hasta llegar a la edad adulta. Cuando las convulsiones  se producen en niños, éstas pueden ser diagnosticados erróneamente de crisis epilépticas. El síncope durante la realización de alguna actividad física o una emoción fuerte es un signo que sugiere que podríamos estar ante un paciente con SQTL. Si además existe un historial familiar de sincopes sin causa aparente o de MSC en familiares jóvenes la probabilidad de que estemos ante un SQTLc aumenta de forma importante. Por lo tanto, se recomienda realizar un ECG en todos los niños y jóvenes que han tenido un episodio de síncope y/o convulsiones de causa desconocida. Desafortunadamente, muchas veces un electroencefalograma (EEG) se lleva a cabo, pero no el ECG. Por tanto, se recomienda realizar un ECG en todos los niños y jóvenes que hayan tenido un episodio de síncope y/o convulsiones inexplicables. Desafortunadamente, muchas veces sí se realiza un electroencefalograma (EEG), pero raramente un ECG.

Se ha descrito que los episodios de torsades de pointes aparecen según el fenotipo (Schwartz et al., 2001). En los pacientes con LQTS1 aparecen durante el ejercicio (nadar, correr) o situaciones de estrés (llorar, enfado, dolor, hacer un examen), razón por la que estos pacientes no deben practicar en deportes competitivos. En reposo, la IKs juega un pobre papel, pero su importancia aumenta a altas frecuencias cardíacas y durante la estimulación adrenérgica, lo que le permite jugar un papel important en el acortamiento de la DPA en estas condiciones (Schwartz et al., 2001; Terrenoire et al., 2005). Una inhibición de la IKs puede prevenir el acortamiento adecuado de la DPA durante ejercicio, lo que puede explicar por qué el ejercicio es un disparador común para la muerte súbita en pacientes con SQTL asociado a mutaciones en KCNQ1. Las mutaciones localizadas en los segmentos transmembrana se relacionan con un QTc más largo, con eventos cardíacos más frecuentes y con una mayor prolongación del QTc durante el ejercicio (Jons et al., 2009). Mutaciones en los lazos intracitoplásmicos afectan a los sitios de fosforilación mediada adrenérgicamente y se asoian específicamente con la prolongación del intervalo QT durante el ejercicio, pero el QTc puede ser normal en reposo. Las mutaciones en los bucles citoplásmicos de la proteína KCNQ1 o las mutaciones con efecto dominante están asociadas con un peor pronóstico, especialmente si se comparan con mutaciones que afectan a las regiones C-terminales de la proteína (Jons et al., 2009).

Las mutaciones con pérdida de función en KCNH2 inhiben la IKr, retrasan la repolarización y prolongan el intervalo QT. Los pacientes con SLQT2 experimentan eventos en situaciones en las que aumenta el tono simpático o el estrés emocional (ruido no esperado: despertador, teléfono, timbre, sirena), postparto o en pacientes con hipopotasemia. En estos pacientes se aconseja quitar los teléfonos y los relojes de alarma en su dormitorio (Schwartz et al., 2001). La mayoría de los eventos asociados con LQT3 (mutaciones SCN5A) ocurren mientras los pacientes estaban dormidos o en reposo (55% de los eventos) (Schwartz et al., 2001). El análisis del sexo en relación con el subtipo genético ha revelado que las mujeres con LQT2 y los hombres con LQT3 tienen un riesgo particularmente alto de MSC o paro cardiaco (Priori et al., 2003).

Cuando el canal mutado se expresa en otros tejidos, el SQTL se asocia a síntomas extracardiacas. Los pacientes con síndrome de Andersen-Tawil (SQTL7) producido por mutaciones en el gen KCNJ8 presentan prolongación del intervalo QT, ondas U marcadas, parálisis periódica hipopotasémica, desarrollo esquelético anormal, rasgos faciales dismórficos (micrognatia, clinodactilia, hipertelorismo, implantación baja de las orejas) y arritmias ventriculares, incluidas TV bidireccionales (Yeso et al, 2001;.. Yoon et al, 2011). Los pacientes con síndrome de Timothy (SQTL8) asociado a mutaciones con ganancia de función en el gen CACNA1, que codifica la a-subunidad del canal Cav1.2, presentan una marcada prolongación del intervalo QTc asociada a malformaciones faciales (cara redonda, puente nasal plano, retroceso de la mandíbula superior, sindactilia), defectos congénitos del corazón, bloqueo auriculoventricular, hipoglucemia intermitente, trastornos cognitivos, autismo, fusiones interdigitales y una respuesta inmune reducida (Splawski et al., 2004). (Figura 2) La mutación G406R localizada en el lazo citoplásmico existente entre los dominios I y II, produce corrientes mantenidas de Ca2+ como consecuencia de la pérdida casi completa de la inactivación del canal tipo-L, lo que podría conducir a una sobrecarga intracelular de Ca2+ en múltiples tejidos.

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5. Diagnóstico

El hallazgo de que existe una relación entre edad, sexo, duración del QTc, historia familiar, genotipo y curso clínico, permite estratificar el riesgo del paciente y seleccionar el tratamiento médico más adecuado. En 1993, Schwartz PJ, et al., publicaron los criterios diagnósticos para el SQTLc que siguen vigentes aún hoy en día (Tabla). Como se puede observar, incluyen criterios electrocardiográficos, la historia clínica y la historia familiar. Aquellos sujetos con ≥ 3.5 puntos, tienen una alta probabilidad de presentar un SQTLc.


Tabla.
Criterios diagnósticos del SQTLc

  Puntos
Intervalo QT corregido, ms  
     ≥ 480 3
     460-479      2
     4050-459 (en varones) 1
QTc ³ 480 ms al cuarto minuto de recuperación de un test de ejercicio 1
Torsades de pointes‡ 2
Alternancia de la onda T 1
Onda T mellada en 3 derivaciones 1
Frecuencia cardiaca lenta para su edad 0.5
Historia clínica
Síncope
     Con estrés 2
     Sin estrés 1
Sordera congénita 0.5
Historia familiar‡  
A. Miembros de la familia con SQTL 1
B. MSC inexplicada antes de los 30 años 0.5
 


≤ 1 punto = probabilidad baja de SQTL. >1-3 puntos = probabilidad intermedia.
≥ 3.5 puntos = probabilidad alta.
*Un mismo miembro de una misma familia no puede estar en A y en B.
‡ Se excluyen mutuamente.
Schwartz et al., 1993; 2006.

 

Se considera que los pacientes con = 3.5 puntos tiene una alta probabilidad de presentar un evento. Sin embargo, casi un 50% de los pacientes con SQTL no presentan una marcada prolongación del intervalo QT del ECG (Sy et al., 2011) y portadores de mutaciones silentes (que presentan un QTc normal en reposo) representan el 36%, 19% y 10% de los pacientes con SQTL1, SQTL2 y SQTL3, respectivamente (Priori et al., 2003).

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6. Características electrocardiográficas

El ECG es la mejor forma de diagnosticar el SQTLc, ya que en muchos pacientes nos mostrará un intervalo QT prolongado. No obstante, el ECG puede ser normal, incluso en pacientes con historia de síncopes. Se considera como prolongado un intervalo superior a 440 milisegundos, fronterizo o límite cuando existe una prolongacion del QT de entre 450 a 470 milisegundos, y patológico cuando el QT es superior a 480 milisegundos en mujeres o 470 en hombres. La duración del QT puede variar en cada paciente, incluso llegando a ser normal en algunas circunstancias (aunque siguen presentado riesgo de síncopes por arritmias ventriculares).

En 1995, Moss y cols propusieron que el patrón de la onda T del ECC podía variar según el fenotipo del SQTL. Así, el SQTL3 cursaría con un segmento ST prolongado y una onda T estrecha y picuda, eL SQTL2 con una onda T de baja amplitud y mellada (bífida) y el SQTL1 con una onda T ancha (Figura 3).

Figura 3. Patrones electrocardiográficos de los síndromes de QT largo 1-3. Tomado de Moss et al, 1995.

Otras características ECG son (Moss et al., 2002, 2007, Schwartz et al., 1993, 2006, Zhang et al., 2000): 1) La dispersión del intervalo QT, que refleja las diferencias (dispersión) regionales en la repolarización ventricular. La repolarización en el corazón es normalmente heterogénea debido a la diferencia en la duración del potencial de acción en las diferentes regiones (ventrículo derecho vs. izquierdo o epicardio us. endocardio) como consecuencia de la distinta expresión de los diversos canales iónicos. La dispersión del intervalo QT es de 48 ± 18 mseg en sujetos normales y este valor aumenta de forma significativa en pacientes con SQTLc, estando este incremento relacionado con un riesgo mayor de presentar arritmias ventriculares malignas. 2) Alteraciones de la onda T: alternancia en la polaridad, apariencia bifásica, variaciones en la amplitud o muescas. La alternancia de la onda T (variación latido a latido de la amplitud, morfología y polaridad de la onda T en ritmo sinusal, sin variaciones en el complejo QRS) es un indicador de inestabilidad eléctrica, que refleja la dispersión regional en la repolarización y, en ocasiones, precede a la FV. 3) Signos de disfunción del nodo sinusal (SQTL4), bradicardia sinusal (SQTL1 y SQTL3) y/o pausas sinusales. 4) Bloqueo AV 2:1 aparece en el 4-5% de los pacientes, particularmente en los que presentan SQTL2, SQTL3 y SQTL8, y se asocia a una alta mortalidad a pesar del tratamiento con b-bloqueantes y/o un DAI. 5) Torsades de pointes. Esta taquicardia ventricular polimórfica presenta un aspecto sinusoide, con una torsión del QRS alrededor de la línea isoeléctrica, cambios del eje de 180° y una frecuencia cardíaca en torno a 150-300 latidos por minuto. En ocasiones, puede ir precedida de una pausa seguida de una extrasístole –intervalo RR "corto–largo–corto" (Viskin et al., 2000). La pausa aumenta el intervalo QT y la heterogeneidad de la repolarización ventricular y la aparición de un latido prematuro durante la parte vulnerable de la repolarización podría precipitar la VT.

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7. Otras pruebas diagnósticas

El Holter de 24-48 horas puede ser de gran ayuda en pacientes con un ECG normal. Sin embargo, es posible que individuos con un SQTLc presenten un ECG normal en varios chequeos de rutina. También se puede realizar una prueba de esfuerzo que nos permite detectar un QT anormal que no se había observado en el paciente en reposo. La infusión de adrenalina ayuda predecir el genotipo (SQTL1, SQTL2 o SQTL3) y mejora el diagnóstico clínico, (Shimizu et al., 2004). En pacientes con SQTL1 la adrenalina prolonga marcadamente el intervalo QTc en el momento en que se produce el aumento máximo de la frecuencia cardiaca y esta prolongación persiste en el tiempo. También prolonga el intervalo QTc cuando la respuesta taquicardizante es máxima en pacientes con SQTL2, pero posteriormente el QT se acorta hasta alcanzar el valor basal. Sin embargo, la prolongación del intervalo QTc es mucho menos marcada en los pacientes con SQTL3 (Figura 4). El intervalo entre el pico y el final de la onda T, que refleja la dispersión transmural de la repolarización (TDR), aumenta durante el ejercicio en SQTL1, pero no en SQTL2, lo que podría explicar en parte el hallazgo de que los eventos cardíacos fatales en pacientes con SQTL1 se asocien más frecuentemente con ejercicio (Takenaka et al., 2003).

El diagnóstico se confirma con la identificación de alguna mutación en alguno de los genes que codifican los canales iónicos causantes del SQTL, aunque hasta un 25–30% de los pacientes con SQTL permanecen sin diagnóstico genético a pesar de la secuenciación completa de todos los genes descritos.

 

Figura 4. Cambios en el intervalo QTc producidos tras la administración de una infusión de adrenalina en pacientes con SQTL1-3 y en respuesta al ejercicio de pacientes con SQTL3 y 2. El ejercicio acorta la duración del QTc en pacientes con síndrome de QT largo 3 pero no en los que presentan síndrome de QT largo tipo 2.

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8. Pronóstico

La evolución de los pacientes con SQTL es muy variable, dependiendo de la edad, el sexo, la duración del intervalo QTc, el genotipo del SQTL y la respuesta al tratamiento (Priori et al., 2003). Se considera que el riesgo es bajo (<30%) en pacientes con un QTc <500 ms, si son varones con un SQTL2 o en pacientes con un SQTL1 o SQTL2 (Figura 5). El riesgo es intermedio (30-50%) en pacientes con un QT <500 ms si son varones con un SQTL3 o mujeres con un SQTL2/3 o que presentan un QTc ≥ 500 ms si son mujeres con un SQTL3. El riesgo es alto (>50%) en pacientes con QTc ≥ 500 ms si presentan un SQTL1/2 o varones con un SQTL3. Las pruebas genéticas tienen implicaciones diagnósticas, pronósticas y terapéuticas en pacientes con SQTL. Las mutaciones con cambio de sentido son las más comunes (78%, 67%, y 89% en KCNQ1, KCNH2 y SCN5A) y su localización determina el riesgo del paciente; la mutaciones sin cambio de sentido tienen un valor predictivo >99% independientemente de su localización (Kapa et al., 2009). En pacientes con SQTL1 el riesgo de padecer un evento cardiaco es mayor en los pacientes presentan una mutación en los segmentos transmembrana o mutaciones dominantes negativas (reducción de la IKs >50%)  que en los que la presentan mutaciones en el C-terminal o que producen haploinsuficiencia (Shimuzu et al., 2004; Moss et al 2007). Además, la mayoría de los primeros eventos cardíacos ocurrieron antes de los 15 años en los pacientes con LQT1 (particularmente en varones) con mutaciones transmembrana (sólo el 50% de los pacientes con mutaciones en el C-terminal sufrieron sus primeros eventos cardíacos antes de la edad de 15). Los sujetos con mutaciones de poros tenían síntomas más graves y experimentaron una frecuencia dos veces mayor de eventos cardíacos relacionados con la arritmia en comparación con los pacientes con mutaciones no porosas (Shimizu et al., 2009).

Figura 5. Estratificación del riesgo según el QT, el sexo y SQTL1-3.



En pacientes con un SQTL2 el riesgo es mucho mayor cuando las mutaciones localizadas en el poro del canal ejercen un potente efecto dominante negativo y se asocian a más eventos cardiacos que cuando se localizan en los extremo N- y C-terminal (Moss et al., 2002) (Figura 6). Los mutantes de poros son más propensos a causar un fuerte efecto dominante negativo, ya sea aumentando la tasa de degradación de los conjuntos de subunidades multiméricas en la ER/Golgi o mediante la prevención de la conductancia iónica si los canales son exportados con éxito de Golgi a la membrana plasmática.

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Figura 6

 

9. Tratamiento

Los β-bloqueantes y el DAI son el tratamiento de elección de los pacientes con SQTL:

Los β-bloqueantes son los fármacos más eficaces en la prevención de las recurrencias de eventos cardíacos y MSC, por lo que todos los pacientes, sintomáticos o no, deberían ser tratados con ellos. Los β-bloqueantes son más efectivos en los pacientes con SQTL1 (90% de los pacientes tratados permanece asintomático tras 5.4 años) en los que los eventos potencialmente mortales aparecen con mayor frecuencia durante los periodos de activación simpática. Este efecto beneficioso se ha correlacionado con la supresión del tono simpático que es uno de los disparadores de las torsade de pointes. La presencia de un QTc > 500 ms y síncope antes de los 7 años de edad son marcadores de mala respuesta a estos fármacos. Sin embargo, los β-bloqueantes son menos eficaces en el SQTL2 e incluso menos eficaces (o potencialmente proarrítmicos) en pacientes con mutaciones en el gen SCN5A (SQTL3), posiblemente debido a la concomitante desaceleración de la frecuencia cardiaca que acompaña disminución de la actividad adrenérgica (Bankston y Kass, 2009; Priori et al, 2004;. Schwartz et al, 2001). De hecho, los pacientes con un SQTL2/SQTL3 tratados con una dosis máxima de β-bloqueantes muestran un riesgo relativo 2.81 y 4.0  veces mayor de presentar un evento arritmogénico que los que presentan un SQTL1.

El efecto protector de los β-bloqueantes es desconocido, pero se ha correlacionado con la supresión del tono simpático que es uno de los factores desencadenantes de las torsades de pointes, el bloqueo de los canales de calcio de tipo-L y la disminución de la dispersión transmural del intervalo QTc (Moss et al, 2000;.. Gemma et al, 2011). Sin embargo, no todos los β-bloqueantes son igualmente eficaces; propanolol y nadolol son más eficaces que atenolol y metoprolol (Schwartz et al, 2012.). El propranolol y carvedilol se unen al estado inactivo del canal y producen un bloqueo bloquean los canales de Na+ de forma voltaje-dependiente y de forma más marcada la INaL que la INa (Bankston y Kass, 2009). Además, a altas concentraciones el propranolol también bloquea la IKr, lo que explicaría su menor capacidad protectora en el LQTS2 (Kawakami et al., 2006).

En los pacientes que no responden a los β-bloqueantes (QTc > 500 ms y SQTL2 y 3) y presentan episodios repetidos de arritmias ventriculares graves y síncope, la denervación simpática cardíaca izquierda (DSCI) produce un efecto antiarrítmico porque interrumpe la fuente principal de noradrenalina liberada en el corazón y aumenta el umbral de fibrilación ventricular y la refractariedad ventricular. En 147 pacientes con SQTL seguidos durante 8 años, a la izquierda denervación simpática cardiaca reduce los eventos cardiacos en un ~ 90% (Schwartz et al., 2004).

Independientemente del genotipo, el tratamiento de elección es el DAI. La implantación un DAI está indicada en (Schwartz et al, 2012): 1) todos los pacientes que sobreviven a un paro cardíaco, independientemente del tratamiento, excepto aquellos con una causa reversible; 2) aquellos con síncope recurrente a pesar de dosis altas de β-bloqueantes y DSCI; c) pacientes con un QTc > 550 ms con signos de inestabilidad eléctrica (p.ej., alternancia de la onda T o pausas largas seguidas de ondas T anormales) a pesar del tratamiento con b-bloqueantes y DSCI; y 4) pacientes con taquiarritmias ventriculares sostenidas o MSC (prevención secundaria). Además, las guías recomiendan el DAI para la prevención primaria de la MSC en pacientes con factores de riesgo, p.ej., pacientes con LQT1, SQTL2 y SQTL3 y un QTc> 500 ms y en los que los eventos cardiacos aparecen antes de los 7 años de edad (Epstein et al., 2008). Sin embargo, el DAI no previene los eventos arrítmicos en pacientes con SQTL2/3 y en pacientes muy jóvenes su implantación puede ser problemática, ya que se acompaña de más complicaciones que en los adultos.

Se puede implantar un marcapasos para evitar los episodios de bradicardia y las pausas sinusales, especialmente en pacientes con SQTL2 y SQTL3, en los que las torsades de pointes pueden iniciarse tras dicha pausa. Sin embargo, los datos con marcapasos se limitan a un pequeño número de pacientes (Moss et al., 1991). La combinación de un marcapasos y β-bloqueantes puede ser beneficiosa en pacientes de alto riesgo, pero la alta incidencia de MSC indica que se debe de tener disponible, sobre todo en pacientes adolescentes. Las guías de establecen que "la estimulación permanente está indicado en pacientes con TV inducidas tras una pausa, exista o no una prolongación del intervalo QT (Epstein et al., 2008)."

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10. Otros tratamientos farmacológicos

El SQTL3 es la forma más grave y se asocia a mutaciones en el gen SCN5A, que codifica la subunidad α del canal de Na+. Las mutaciones que se localizan en las porciones del canal que controlan su inactivación (lazos de unión entre los dominios III-IV y entre los segmentos S3-S4 de los dominios III y IV) y el sensor de voltaje (IVS4) producen un retraso en la inactivación del canal de sodio y/o su reapertura durante las fases 1 y 2 del potencial de acción cardíaco dan lugar a la activación de la INaL. Los antiarrítmicos del grupo IB (mexiletina, lidocaína) son más efectivos para acortar el QTc en estos pacientes con mutaciones en el canal de Na+.  (Figura 7) In vitro, el efecto de la mexiletina depende de las propiedades biofísicas de la mutación, siendo más efectiva en aquéllas que desplazan la curva e inactivación hacia valores más negativos (R1626P, P1332L y R1626P), lo que confirma el valor de los estudios funcionales de las mutaciones arritmogénicas (Ruan et al., 2007, 2010). En pacientes con LQTS3 se puede administrar en medio hospitalario mexiletena y si al cabo de 90 minutos se observa un acortamiento del QTc > 40 ms se puede asociar a los β-bloqueantes (Schwartz et al., 2012; Chockalingam et al., 2012). La ranolazina, un nuevo fármaco antianginoso que bloquea de forma selectiva la corriente lenta de entrada de sodio (INaL) acorta la duración del intervalo QT en pacientes con SQTL3 a concentraciones a las que no modifica la frecuencia, la contractilidad o la velocidad de conducción cardiacas (Moss et al., 2008) (Figura 8).  

 
   
 

Figura 7. Efectos de la mexiletina y el ejercicio en pacientes con síndrome de QT largo. La mexiletina acorta el QTc en pacientes con síndrome de QT largo tipo 3 pero no en los que presentan síndrome de QT largo tipo 2. El ejercicio acorta marcadamente el QTc en pacientes con síndrome de QT largo tipo 3 pero no en los que presentan síndrome de QT largo tipo 2.

 

Figura 8. Efecto de la ranolazina en pacientes con SQTL3. Obsérvese que el fármaco produce un marcado acrotamiento del intervalo QTc a concentraciones a las que no modifica los intervalos PR y QRS del ECG.


En el SQTL2 la prolongación del intervalo QTc disminuye o se normaliza a frecuencias cardíacas rápidas (taquicardia) y se acentúa a frecuencias cardiacas lentas. La IKr disminuye marcadamente en pacientes con hipopotasemia, lo que explica la aparición de torsades de pointes en estas circunstancias y la corrección cuando se administra un fármaco que produzca hiperpotasemia (p.ej., espironolactona) o suplementos de K+, aunque sus efectos sean en ocasiones modestos (Compton et al., 1996; Etheridge et al., 2003).

El isoproterenol i.v. puede ser útil ya que al incrementar la frecuencia cardíaca acorta la duración de los PA ventriculares, disminuye la dispersión de la repolarización ventricular y suprime los pospotenciales tempranos que generan las torsade de pointes. En algunos estudios se ha observado que algunos agonistas de los canales de K+ (nicorandil, pinacidil, cromakalim) son más efectivos en los pacientes con SQTL que cursan con mutaciones en los canales de K+. El sulfato de magnesio por vía intravenosa (1-2 mg) es el fármaco de elección para la torsade de pointes en el síndrome de QT largo adquirido. El sulfato de magnesio suprime los pospotenciales tempranos y revierte la arritmia a ritmo sinusal, aunque no acorta el intervalo QT del ECG.

Independientemente de cual sea su genotipo, los pacientes con SQTL no deben recibir fármacos que prolongan el intervalo QT del ECG. En los pacientes con SQTL, independiente de cual sea su genotipo, está contraindicada la administración de fármacos que prolonga el intervalo QTc.

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