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Síndrome de QT largo congénito (SQTLC)  
     
 
 

Síndrome de QT largo (SQTL) comprende un grupo de trastornos de la repolarización cardiaca caracterizados por una prolongación excesiva y heterogénea del PA ventricular y del intervalo QT corrrected (QTc) de la superficie (QTc Bazzet> 440 ms en hombres,> 460 ms en mujeres) que predispone a los sujetos afectados a la aparición de síncope, convulsiones y TV polimórficas (torsades de pointes) y aumenta el riesgo de SCD ( Goldenberg y Moss, 2008). El síncope y las convulsiones asociadas con el SQTL son causados por las torsade de pointes, una TV polimórfica caracterizada por la torsión del eje del QRS alrededor de la línea isoeléctrica de un trazado de ECG. Aunque la torsade de pointes son autolimitadas, a veces pueden degenerar en FV y SCD.

¿Quiénes tienen un mayor riesgo de padecer SQTLc?. Por lo general afecta a niños y adultos jóvenes aparentemente sanos y la edad media de inicio de síntomas (síncope o SCD) son 12 años de edad o incluso antes en las formas más graves de SQTL (Goldberg y Moss, 2008; Priori et al, 2003.

¿Cual es su prevalencia?. Es desconocida, pero se ha estimado que alrededor de 1 de cada 2.500-5.000 personas en el mundo están afectadas (1:2.534 nacimientos vivos aparentemente sanos) (Schwartz et al., 2006,2009). Sin embargo, y dado que un 10-35% de los pacientes presentan un QT normal, es posible que la prevalencia real sea mucho mayor.

El síndrome de Jervell-Lange Nielsen aparece en 1.6-6 por millón de nacidos (Schwartz et al., 2006).

 

1. Clasificación del SQTLc

Existen dos variantes fenotípicas del SQTLc. En 1957, Jervell y Lange Nielsen describieron el síndrome que lleva su nombre, que cursa neurosensorial congénita, intervalo QT largo en el electrocardiograma, mala respuesta a b -bloqueantes y una elevada incidencia de muerte súbita por arritmias ventriculares en los primeros años de vida. El patrón de herencia parece autosómico recesivo. Entre 1963 y 1964, Romano y Ward describieron de forma independiente una alteración cardiaca similar (QT largo y MSC) que no cursaba con sordera congénita. Este síndrome es más frecuente que el anterior y parece heredarse de forma autosómica dominante, pero con una penetrancia muy variable (25-90%). De hecho, hasta un 30% de los portadores de la mutación pueden cursar con un QTc normal, pero son más susceptibles a desarrollar arritmias malignas que el resto de la población.

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2. Bases electrofisiológicas

La principal característica del SQTL es una prolongación patológica del intervalo QT del ECG como consecuencia de la prolongación no uniforme en la duración de los potenciales de acción ventriculares. Esta prolongación de la duración del potencial de acción puede ser consecuencia de un aumento en las corrientes de entrada-depolarizantes de Na+ y Ca2+ y/o de una disminución de las corrientes de salida-repolarizantes de K+. La prolongación de la DPA facilita la aparición de pospotenciales tempranos que durante las fases 2 (meseta) y comienzo de la fase 3 del potencial de acción ventricular.

Estos pospotenciales tempranos que aparecen durante las fases 2 y 3 del potencial de acción pueden deberse a: 1) que la prolongación de la fase de meseta permite la reactivación de los canales de Ca2+ tipo-L, 2) que los canales de Na+ facilitan su reapertura repetitiva tras la inactivación durante la fase de meseta, generando una corriente lenta de entrada de Na+ (INaL) y 3) a la activación de activación de la corriente generada por el intercambiador Na+ -Ca2+ (INCX). El inicio de pospotenciales tempranos en presencia de un aumento en la dispersión de la refractariedad entre las diversas regiones ventriculares modifica el patrón de conducción ventricular, pudiendo producir áreas de bloqueo unidireccional y conducción lenta, condiciones que pueden facilitar la reentrada ventricular.

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3. Bases genéticas (Tabla)

El síndrome de Romano-Ward se caracteriza por una gran heterogeneidad genética. Se han identificado 13 loci distintos que si bien cursan con el mismo fenotipo (prolongación del QTc y aumento en la dispersión de la repolarización ventricular que facilitan la aparición de pospotenciales tempranos y de arritmias por reentrada), presentan una fisiopatología, curso clínico, pronóstico y tratamiento distintos. Los tres primeros genes identificados en el SQTL fueron: KCNQ1 (LQT1), KCNH2 (LQT2), y SCN5A (LQT3) que codifican el poro de los canales que generan la IKs, IKr e INa, respectivamente. Las mutaciones en KCNQ1 y KCNH2 producen una disminución de las corrientes de salida de K+, mientras que las mutaciones en el gen SCN5A producen una ganancia de función que conduce a una prolongación de la repolarización ventricular AP y del intervalo QTc (Goldenberg y Moss, 2008). Además, a menudo producen distintas características clínicas incluyendo bradicardia, y una tendencia a que los eventos cardiacos a ocurrir durante el sueño o el descanso (Schwartz et al., 2001). Las mutaciones en los genes KCNQ1, KCNH2 y SCN5A sonm responsables del >90% de casos de SQTL, mientras que los otros nueve genes contribuyen aproximadamente un 5-8% de los casos (Tester et al., 2006). Hasta en un 8% de los pacientes con SQTLc se pueden encontrar variantes en más de un gen; estos pacientes presentan un intervalo QTc aún más prolongado y una mayor incidencia de arritmias y MSC.

Síndrome

Locus

Gen

Proteína

Corriente

Función

QT LARGO Romano-Ward (autosómico dominante)

SQTL1 (30-35%)

11p15.5

KCNQ1

Subunidad α

IKs

(-)

SQTL2 (25-30%)

7q35-q36

KCNH2

Subunidad α

IKr

(-)

SQTL3 (5-10%)

3p21

SCN5A

Subunidad α

INaL

(+)

SQTL4

4q25-q27

ANK2

Anquirina 2

NCX, INa,K

(-)

SQTL5

21q22.1-q24.2

KCNE1

Subunidad α (MinK)

IKs

(-)

SQTL6

21q22.1-q22.2

KCNE2

Subunidad α (MiRP1)

IKr

(-)

SQTL7 (SA)

17q23.1-q24.2

KCNJ2

Subunidad α

IK1

(-)

SQTL8 (ST)

12p13.3

CACNA1C

Subunidad α Ca v 1.2

ICa,L

(+)

SQTL9

3p24

Cav3

Caveolina-3

INaL

(+)

SQTL10

11q23.3

SCN4B

Subunidad α 4

INaL

(+)

SQTL11

7q21-q22

AKAP9 (Yotiao)

Proteína reguladora

IKs

(-)

SQTL12

20q11.2

SNTA1

Sintrofina α 1

INaL

(+)

SQTL13

11q23.3-24.3

KCNJ5

Subunidad α (Kir2.3)

IKACh

(-)

SQTL14 14 CALM1 Calmodulina    
SQTL15 2 CALM2 Calmodulina    

SA: Síndrome de Andersen-Tawil. ST: Síndrome de Timothy

QT LARGO Jervell-Lange-Nielsen (autosómico recesivo)

JLN1

11p15.5

KCNQ1

Subunidad α IKs

IKs

(-)

JLN2

21q22.1-q22.2

KCNE2

Subunidad β (MinK)

IKr

(-)

Tabla. Genes que codifican canales iónicos cardiacos implicados en la génesis del síndrome de QT largo

Las mutaciones observadas en los canales de Na+ se asocian a una ganancia de la función del canal por, al menos, 4 distintos mecanismos:

1) La mayoría de estas mutaciones son mutaciones con cambio de sentido que interrumpen la inactivationn rápida del canal, lo que facilita la reapertura repetitiva del mismo que genera la corriente tardía de entrada de Na+ (INaL) durante la fase de meseta del PA (Bennet et al., 1995). Este aumento en la entrada de Na+ prolonga la fase de meseta y retrasa la repolarización, lo que facilita la aparición pospotenmciales tempranos que generan las torsades de pointes ( Yan et al., 2001). Estas mutaciones se localizan en las regiones de la Subunidad α implicadas en la inactivación rápida (p.e.j., S4 en DIV, el lazo que une los domienlazador DIII-DIV y los lazos citoplásmicos entre S4 y S5 en DIII y DIV) o que estabilizan la inactivación rápida (C-terminal) (Tester et al., 2005, Zimmer y Surber, 2008).

2) Con menos frecuencia las mutaciones facilitan la reapertura del canal generando una corriente de Na+ "window current") en el rando d epotenciales en la activación y la inactivación del canal se superponen. La INa aumenta cuando la inactivación de los canales mutados se produce a niveles más despolarizadas, mientras que la activación no se modifica, lo que aumenta el rango de voltajes a los que el canal puede y generar la INa (Wang et al., 1996).

Estos dos mecanismos ejercen sus efectos durante las fases 2 y 3 de la AP, donde normalmente la amplitud de la INa es <1% de la corriente responsabl de la fase 0 del PA. El retraso en el proceso de repolarización desencadena posdespolarizaciones precoces, especialmente en Purkinje y las células M, que presentan ya normalmente una duración del PA prolongada e inducen la aparición de torsades de pointes (Yan et al., 2001).

3) Las mutaciones pueden inducir una recuperación más rápida de la inactivación, lo que aumenta la INa al incrementar la fracción de canales disponibles para la activación durante despolarizaciones posteriores (Amin et al., 2010).

4) Las mutaciones pueden aumentar en la expresion de subunidades a en la membrana celular y, por lo tanto, la amplitud de la INa. Ello puede ser el resultado de un incremento en la expresión de mutantes subunidades a a través de un aumento en la translación del ARNm o del tráfico de proteínas hacia el sarcolema, una disminución de la degradación de proteínas o una alteración en la modulación ejercida por las subunidades ß u otras proteínas reguladoras (Amin et al., 2010).
Las mutaciones que ocurren en los canales de K+ puede causar una pérdida de la función secundaria a: 1) que las subunidades nativas y mutadas se ensamblan y ejercen un efecto negativo dominante sobre la corriente. 2) Algunas subunidades mutantes no pueden ensamblarse con las nativas, lo que resulta en una pérdida de la función =50% (haploinsuficiencia); 3) las mutaciones interfieren con el tráfico intracelular de las subunidades, evitando que los péptidos mutados lleguen a la membrana celular; 4) cambios en gatinf del canal, y 5) cambios en la respuesta del canal a la estimulación simpática y/o en nitrosilación canal.

El SQTL4 está relacionado con mutaciones con pérdida de función en el gen que codifica ANK2 para ankyrin-B ( Mohler et al, 2003,2004), una proteína necesaria para la correcta localización del intrcambiador Na+ /Ca2+ (NCX1), la ATPasa Na+ /K+ -ATP, el receptor de IP3 (IP3R) y el canal Cav1.3. Las mutaciones causan un aumento de intracelular de Na+ que facilita la aparición de posdespolarizaciones y arritmias durante la stimulación adrenérgica ( Ackerman y Mohler 2010). Las mutaciones en los genes KCNE1 y KCNE2 que codifican subunidades auxiliares MinK y MiRP1 están vinculados a los SQTL5 y 6, respectivamente. El SQTL9 está asociado a mutaciones en el gen CAV3 que codifica la caveolina 3 ( Vatta et al., 2006), una proteína que interactúa con la proteína del canal de Na+ y que se ha sugerido que podría aumentar la para aumentar la INa. El SQTL4 está relacionado con mutaciones en el gen SCN4B que codifica la subunidad de la b 4 del canal de Na+ (Medeiros-Domingo et al., 2007) y el SQTL11 a mutaciones en el gen AKAP9 (Chen et al., 2007) que codifica Yotiao, una proteína de anclaje que controla la vía de señalización de la proteína quinasa A (Marx et al., 2002) y modula la respuesta de la IKsa la estimulación simpática. La variante El SQTL12 está asociado a mutaciones en el gen SNTA1 que codifica la sintrofina- 1 (Ueda et al, 2008; Chen et al, 2009), una proteína de unión entre la matriz extracelular y el citoesqueleto intracelular. La mutación libera la inhibición de la óxido nítrico sintasa neuronal por la ATPase de Ca2+ - (PMCA4b) de la membrana plasmática, lo que se traduce en un aumento en la amplitud de la INa y de la INaL a través de S-nitrosilación del canal de Na+. El SQTL13 ha sido identificado en un portador de una mutación en el gen KNCJ5, que codifica para la subunidad Kir3.4 que genera la IKACh( Yang et al., 2010). La proteína mutante interfiere con la formación de canales.

El síndrome de Jervell y Lange Nielsen está causada por mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en los genes KCNQ1 y KCNE1 que codifican las subuniddaes que generan la IKs(Schwartz et al., 2006). La mayoría de las mutaciones (90,5%) están en el gen KCNQ1; las mutaciones en el gen KCNE1 se asocian a un curso más benigno. Los ß-bloqueantes tienen una eficacia sólo parcial, de tal forma que el 51% de los pacientes presentan arritmias y el 27% paradas cardíacas y MSC a pesar del tratamiento. Los subgrupos con menor riesgo son mujeres, pacientes con QTc = 550 ms, aquellos sin eventos en el primer año de vida, y aquellos con mutaciones en KCNE1 (Schwartz et al., 2006).

4. Síntomas del SQTL

El SQTL presenta una penetrancia baja y muy variable (55% en la SQTL 1, 70% y 80% SQTL2 SQTL3), lo que indica que 2 de cada 5 portadores de una mutación tienen un QTc normal ( Priori et al., 1999, 2003). Esto ocurre incluso en pacientes con historia previa de síncope, aunque sean más susceptibles a desarrollar arritmias ventriculares malignas que el resto de la población. Algunos pacientes pueden permanecer asintomáticos durante mucho tiempo, de modo que la MSC puede ser la primera manifestación clínica de un individuo joven "aparenetemente sano". El resto presenta mareos o sensación de desvanecimiento (presíncope), síncope (perdida repentina de consciencia) y convulsiones y la MSC puede aparecen antes de los 10 años, si bien la frecuencia y la intensidad de los síntomas puede disminuir hasta llegar a la edad adulta. Cuando las convulsiones se producen en niños, éstos pueden ser diagnosticados erróneamente de epilépticos. El desmayo o pérdida repentina de consciencia durante la realización de alguna actividad física o una emoción fuerte es un signo que sugiere que podríamos estar ante un paciente con SQTLc. Si además existe un historial familiar de sincopes sin causa aparente o de MSC en familiares jóvenes la probabilidad de que estemos ante un SQTLc aumenta de forma importante. Por lo tanto, se recomienda llevar a cabo y ECG en todos los niños y jóvenes que han tenido un episodio de síncope y / o convulsiones inexplicables. Desafortunadamente, muchas veces un electroencefalograma (EEG) se lleva a cabo, pero no el ECG. Por tanto, se recomienda realizar un ECG en todos los niños y jóvenes que hayan tenido un episodio de síncope y/o convulsiones inexplicables. Desafortunadamente, muchas veces sí se realiza un electroencefalograma (EEG), pero raramente un ECG.

Se ha descrito que los episodios de torsades de pointes aparecen según el fenotipo ( Schwartz et al., 2001). En los pacientes con LQTS1 aparecen durante el ejercicio (nadar, correr) o situaciones de estrés (llorar, enfado, dolor, hacer un examen), razón por la que estos pacientes no deben practicar en deportes competitivos. En los pacientes con SQTL2 tras estímulos auditivos (despertador, teléfono, timbre de la puerta, sirena), pos-parto o hipopotasemia, y en los pacientes con SQTL3 durante el reposo o el sueño.

Cuando el canal mutado se expresa en otros tejidos, el SQTL se asocia también a síntomas extracardíacas. Los pacientes con síndrome de Andersen-Tawil (SQTL7) producido por mutaciones en el gen KCNJ8 presentan prolongación del intervalo QT, ondas U marcads, parálisis periódica hipopotasémica, desarrollo esquelético anormal, rasgos faciales dismórficos (micrognatia, clinodactilia, hipertelorismo, implantación baja de las orejas) y arritmias ventriculares, tales con TV bidireccionales ( Yeso et al, 2001;.. Yoon et al, 2011). Los pacientes con síndrome de Timothy (SQTL8) asociado a mutaciones con ganancia de función en el gen CACNA1, que codifica la a -subunidad del canal Cav1.2, presentan una marcada prolongación del intervalo QTc asociada a malformaciones faciales (cara redonda, puente nasal plano, retroceso de la mandíbula superior, sindactilia), defectos congénitos del corazón, bloqueo auriculoventricular, hipoglucemia intermitente, trastornos cognitivos, autismo, fusiones interdigitales y una respuesta inmune reducida ( Splawski et al., 2004). La mutación G406R localizada en el lazo citoplásmico existente entre los dominios I y II, produce corrientes mantenidas de Ca2+ como consecuencia de la pérdida casi completa de la inactivación del canal tipo-L, lo que podría conducir a una sobrecarga intracelular de Ca2+ en múltiples tejidos.

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5. Diagnóstico

El hallazgo de que existe una relación entre edad, sexo, duración del QTc, historia familiar, genotipo y curso clínico, permite estratificar el riesgo del paciente y seleccionar el tratamiento médico más adecuado. En 1993, Schwartz PJ, et al., publicaron los criterios diagnósticos para el SQTLc que siguen vigentes aún hoy en día (Tabla). Como se puede observar, incluyen criterios electrocardiográficos, la historia clínica y la historia familiar. Aquellos sujetos con = 3.5 puntos, tienen una alta probabilidad de presentar un SQTLc.

  Puntos
Intervalo QT corregido, ms  
     ≥ 480 3
     460-479      2
     4050-459 (en varones) 1
QTc ³ 480 ms al cuarto minuto de recuperación de un test de ejercicio 1
Torsades de pointes‡ 2
Alternacia de la onda T 1
Onda T mellada en 3 derivaciones 1
Frecuencia cardiaca lenta para su edad 0.5
Historia clínica
Síncope
     Con estrés 2
     Sin estrés 1
Sordera congénita 0.5
Historia familiar‡  
A. Miembros de la familia con SQTL 1
B. MSC inexplicada antes de los 30 años 0.5
 

≤ 1 punto = probabilidad baja de SQTL. >1-3 puntos = probabilidad intermedia.
≥ 3.5 puntos = probabilidad alta. *Un mismo miembro de una misma familia no puede estar en A y en B. Schwartz et al., 1993; 2006.

 

Tabla. Criterios diagnósticos del SQTLc

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6. Características electrocardiográficas

El ECG es la mejor forma de diagnosticar el SQTLc, ya que en muchos pacientes nos mostrará un intervalo QT prolongado. No obstante, el ECG puede ser normal, incluso en pacientes con historia de síncopes. Se considera como prolongado u n intervalo superior a 440 milisegundos, fronterizo o límite cuando existe una prolongacion del QT de entre 450 a 470 milisegundos, y patológico cuando el QT es superior a 480 milisegundos en mujeres o 470 en hombres. La duración del QT puede variar en cada paciente, incluso llegando a ser normal en algunas circunstancias (aunque siguen presentado riesgo de síncopes por arritmias ventriculares).

En 1995, Moss y cols propusieron que el patrón d ela onda T del ECC podía variar según el fenotipo del SQTL. Así, el SQTL3 cursaría con un segmento ST prolongado y una onda T estrecha y picuda, eL SQTL2 con una onda T de baja amplitud y mellada y el SQTL1 con una onda T ancha.

Otras características ECG son ( Moss et al., 2002, 2007, Schwartz et al., 1993, 2006, Zhang et al., 2000) : 1) La dispersión del intervalo QT, que refleja las diferencias regionales en la repolarización ventricular. La repolarización en el corazón es normalmente heterogénea debido a la diferencia en la duración del potencial de acción en las diferentes regiones (ventrículo derecho vs. izquierdo o epicardio us. endocardio) como consecuencia de la distinta expresión de los diversos canales iónicos. La dispersión del intervalo QT es de 48 ± 18 mseg en sujetos normales y este valor aumenta de forma significativa en pacientes con SQTLc, estando este incremento relacionado con un riesgo mayor de presentar arritmias ventriculares malignas. 2) Alteraciones de la onda T : alternancia en la polaridad, apariencia bifásica, variaciones en la amplitud o muescas. La alternancia de la onda T (variación latido a latido de la amplitud, morfología y polaridad de la onda T en ritmo sinusal, sin variaciones en el complejo QRS) es un indicador de inestabilidad eléctrica, que refleja la dispersión regional en la repolarización y, en ocasiones, precede a la FV. 3) Signos de disfunción del nodo sinusal (SQTL4), bradicardia sinusal (SQTL1 y SQTL3) y/o pausas sinusales. 4) Bloqueo AV 2:1 aparece en el 4-5% de los pacientes, particularmente en los que presentan SQTL2, SQTL3 y SQTL8, y se asocia a una alta mortalidad a pesar del tratamiento con betabloqueadores y/o marcapaso. 5) Torsades de pointes. Esta taquicardia ventricular polimórfica presenta un aspecto sinusoide, con una torsión del QRS alrededor de la línea isoeléctrica, cambios del eje de 180° y una frecuencia cardíaca en torno a 150-300 latidos por minuto. En ocasiones, puede ir precedida de una pausa seguida de una extrasístole –intervalo RR "corto–largo–corto" ( Viskin et al., 2000). La pausa aumenta el intervalo QT y la heterogeneidad de la repolarización ventricular y la aparición de un latido prematuro durante la parte vulnerable de la repolarización podría precipitar la VT.

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7. Otras pruebas diagnósticas

El Holter de 24-48 horas puede ser de gran ayuda en pacientes con un ECG normal. Sin embargo, es posible que individuos con un SQTLc presenten un ECG normal en varios chequeos de rutina. También se puede realizar una prueba de esfuerzo que nos permite detectar un QT anormal que no se había observado en el paciente en reposo. La infu ión de adrenalina ayuda predecir el genotipo (SQTL1, SQTL2 o SQTL3) y mejora el diagnóstico clínico, (Shimizu et al., 2004). En pacientes con SQTL1 adrenalina prolonga marcadamente el intervalo QTc en el momento en que se produce el aumento máximo de la frecuencia cardiaca y esta prolongación persiste en el tiempo. También prolonga el intervalo QTc cuando la respuesta taquicardizante es máxima en pacientes con SQTL2, pero posteriormente el QT se acorta hasta alcanzar el valor basal. Sin embargo, la prolongación del intervalo QTc es mucho menos marcada en los pacientes con SQTL3. El intervalo entre el pico y el final de la onda T, que refleja la dispersión transmural de la repolarización (TDR), aumenta durante el ejercicio en SQTL1, pero no en SQTL2, lo que podría explicar en parte el hallazgo de que los eventos cardíacos fatales en pacientes con SQTL1 se asocien más frecuentemente con ejercicio ( Takenaka et al., 2003).

 
 
El diagnóstico se confirma con la identificación de alguna mutación en alguno de los genes que codifican los canales iónicos causantes del SQTL, aunque hasta un 25–30% de los pacientes con SQTL permanecen sin diagnóstico genético a pesar de la secuenciación completa de todos los genes descritos.

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8. Pronóstico

La evolución de los pacientes con SQTL es muy variable, dependiendo de la edad, el sexo, la duración del intervalo QTc, el genotipo del SQTL y la respuesta al tratamiento (Priori et al., 2003; Cerroni y Priori 2011).

Se considera que el riesgo es bajo (<30%) en pacientes con un QTc <500 ms, varones con un SQTL2 y pacientes con un SQTL1 (Figura). El riesgo es intermedio (30-50%) en pacientes con un QT <500 ms si son varones con un SQTL3 o mujeres con un SQTL2/3 o que presentan un QTc ³ 500 ms si son mujeres con un SQTL3. El riesgo es alto (>50%) en pacientes con QTc ³ 500 ms si presentan un SQTL1/2 o varones con un SQTL3. Las pruebas genéticas tienen implicaciones diagnósticas, pronósticas y terapéuticas en pacientes con SQTL. Las mutaciones con cambio de sentido (missense mutations) son las más comunes (78%, 67%, y 89% en KCNQ1, KCNH2 y SCN5A) y su localización determina el riesgo del paciente; la mutaciones sin cambio de sentido tienen un valor predictivo >99% independientemente de su localización ( Kapa et al., 2009). En pacientes con SQTL1 el riesgo de padecer un evento es mayor en los pacientes presentan una mutación en los segmentos transmembrane o en la porción C-terminal que en los que la presentan en el C-terminal ( Moss et al 2007). En pacientes con un SQTL2 el riesgo es mucho mayor cuando las mutaciones localizadas en el poro del canal ejercen un potente efecto dominante negativo y se asocian a más eventos cardiacos que cuando se localizan en los extremo N- y C-terminal ( Moss et al., 2002). Igualmente, el riesgo aumenta en los pacientes con mutaciones en los segmentos transmembrana y en el poro de los canales Kv11.1 y Nav1.5 y en los segmentos S5-S6 del gen Kv11.1.

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9. Tratamiento

Los ß-bloqueantes son los fármacos más eficaces en la prevención de las arritmias cardiacas y de la MSC, razón porla que todos los pacientes deben receibirlos, y, junto a la implantación de un DAI; el tratamiento de elecición en pacientes con SQTL. Los ß-bloqueantes son más efectivos en los pacientes con SQTL1 (90% de los pacientes tratados permanece asintomático tras 5.4 años) donde los eventos potencialmente mortales aparecen con mayor frecuencia durante los periodos de activación simpática. La presencia de un QTc > 500 ms y síncope antes de los 7 años de edad son marcadores de mala respuesta a estos fármacos. Sin embargo, ß-bloqueantes son menos eficaces en SQTL2 e incluso menos eficaces (o potencialmente proarrítmicos) en pacientes con mutaciones en el gen SCN5A (SQTL3), posiblemente debido a la concomitante desaceleración de la frecuencia cardiaca que acompaña disminución de la actividad adrenérgica (Bankston y Kass, 2009; Priori et al, 2004;. Schwartz et al, 2001). De hecho, los pacientes con un SQTL2/SQTL3 tratados con una dosis máxima de ß-bloqueantes mostrar un riesgo relativo 2,81 y 4,0 veces mayor de presentar un evento arritmogénico que los que presentan un SQTL1.

El efecto protector de los ß-bloqueantes es desconocido, pero se ha correlacionado con la supresión del tono simpático que es uno de los factores desencadenantes de las torsades de pointes, el bloqueo de los canales de calcio de tipo-L y la disminución de la dispersión transmural del intervalo QTc ( Moss et al, 2000;.. Gemma et al, 2011). Sin embargo, no todos los ß-bloqueantes son igualmente eficaces; propanolol y nadolol son más eficaces que atenolol y metoprolol ( Schwartz et al, 2012.). El propranolol y carvedilol se unen al estado inactivo del canal y producen un bloqueo bloquean voltaje-dependiente de los canales de Na+ de forma voltaje-dependiente y bloquean de forma más marcada la INaL que la INa (Bankston y Kass, 2009).

En los pacientes que no responden a los ß- bloqueantes (QTc > 500 ms y SQTL2 y 3) y presentan episodios repetidos de arritmias ventriculares graves y síncope, la denervación simpática cardíaca izquierda (DSCI) produce un efecto antiarrítmico porque interrumpe la fuente principal de noradrenalina liberada en el corazón y aumenta el umbral de fibrilación ventricular y la refractariedad ventricular. En 147 pacientes con SQTL seguidos durante 8 años, a la izquierda denervación simpática cardíaca reduce los eventos cardiacos en un ~ 90% ( Schwartz et al., 2004).

Sin embargo, independientemente del genotipo, el tratamiento de elección es el DAI. La implantación un DAI está indicado en ( Schwartz et al, 2012): 1) todos los pacientes que sobrevivieron a un paro cardíaco, independientemente del tratamiento, excepto aquellos con una causa reversible; 2) aquellos con síncope recurrente a pesar de dosis altas de ß-bloqueantes y DSCI; c) pacientes con un QTc > 550 ms con signos de inestabilidad eléctrica (p.ej., alternancia de la onda T o pausas largas seguidas de ondas T anormales) a pesar del tratamiento con ß-bloqueantes y DSCI; y 4) pacientes con taquiarritmias ventriculares sostenidas o MSC (prevención secundaria). Además, las guías recomiendan el DAI para la prevención primaria de la MSC en pacientes con factores de riesgo, p.ej., pacientes con LQT1, SQTL2 y SQTL3 y un QTc> 500 ms y en los que los eventos cardiacos aparecen antes de los 7 años de edad (Epstein et al., 2008). Sin embargo, el DAI no previene los eventos arrítmicos en pacientes con SQTL2/3 y en pacientes muy jóvenes su implantación puede ser problemática, ya que se acompaña de más complicaciones que en los adultos.

Se puede implantar un marcapasos para evitar los episodios de bradicardia y las pausas sinusales, especialmente en pacientes con SQTL2 y SQTL3, en los que las torsades de pointes pueden inicasrse tras dicha pausa. Sin embargo, los datos con marcapasos se limitan a un pequeño número de pacientes ( Moss et al., 1991). La combinación de un marcapasos y ß-bloqueantes puede ser beneficiosa en pacientes de alto riesgo, pero la alta incidencia de MSC indica que se debe de tener disponible, sobre todo en pacientes adolescentes. Las guías de establecen que "la estimulación permanente está indicado en pacientes con TV inducidas tras una pausa, exista o no una prolongación del intervalo QT ( Epstein et al., 2008)."

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10. Otros tratamientos farmacológicos

El SQTL3 e s la forma más grave y se asocia a mutaciones en el gen SCN5A, que codifica la Subunidad α del canal de Na+. Las mutaciones que se localizan en las porciones del canal que controlan su inactivación (lazos de unión entre los dominios III-IV y entre los segmentos S3-S4 de los dominios III y IV) y el sensor de voltaje (IVS4) producen un retraso en la inactivación del canal de sodio y/o su reapertura durante las fases 1 y 2 del potencial de acción cardíaco dan lugar a la activación de la INaL. La mexiletina es efectiva para acortar el QTc en estos pacientes; si produce un acortamiento del QTc > 40 ms puede asociarse al tratamiento con ß-bloqueantes ( Schwartz et al., 2012; Chockalingam et al., 2012). In vitro, el efecto de la mexiletina depende de las propieddaes biofísicas de la mutación, siendo más efectiva en aquéllas que desplazan la curva e inactivación hacia valores más negativos (R1626P, P1332L and R1626P), lo que confirma el valor de los estudios funcionales de las mutaciones arritmogénicas ( Ruan et al., 2007, 2010). Muy recientemente se ha demostrado que la ranolazina, un nuevo fármaco antianginoso que bloquea de forma selectiva la corriente lenta de entrada de sodio (INaL) acorta la duración del intervalo QT en pacientes con SQTL 3 a concentraciones a las que no modifica la frecuencia, la contractilidad o la velocidad de conducción cardiacas ( Moss et al., 2008).

 



   
 


 

La IKr disminuye marcadamente en pacientes con hipopotasemia, lo que explica la aparición de torsades de pointes en estas circunstancias y la corrección cuando se administra un fármaco que produzca hiperpotasemia (p.ej., espironolactona) o los suplementos de K+ pueden acortar el intervalo QT en pacientes con un SQTL2, aunque sus efectos sean enocasiones modestos (Compton et al., 1996; Etheridge et al., 2003).

El isoproterenol i.v. puede ser útil ya que al incrementar la frecuencia cardíaca acorta la duración de los PA ventriculares, disminuye la dispersión de la repolarización ventricular y suprime los pospotenciales tempranos que generan las torsade de pointes. En estudios preliminares, los agonistas de los canales de K+ (nicorandil, pinacidil, cromakalim) son más efectivos en los pacientes con SQTL que cursan con mutaciones en los canales de potasio. La normalización de la kalemia y/o la administración de fármacos que la aumentan (espironolactona, eplerenona), puede ser útil en pacientes con SQTL2, ya que la hipokalemia inhibe la IKr. Independientemente de cual sea su genotipo, los pacientes con SQTL no deben recivbir fármacos que prolongan el intervalo QT del ECG.

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