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Síndrome de Brugada (SBBr)

Es un síndrome clínico-electrocardiográfico, de transmisión autosómica dominante, penetrancia incompleta, con predominio en varones, caracterizado por una elevación persistente del segmento ST  (≥ 2 mm) en las derivaciones precordiales derechas (V1-V3), con o sin bloqueo completo de rama derecha, que aparece en pacientes sin cardiopatía estructural (Brugada et al., 1992, 2002; Antzelevitch et al., 2005). Los pacientes presentan una alta susceptibilidad a presentar síncopes y TV/FV que pueden conducir a la MSC que, en ocasiones, puede ser la primera manifestación del síndrome (Brugada 1992, 2002, 2003; Mizusawa et al., 2012).

El síndrome se manifiesta fenotípicamente en la edad adulta, entre los 30 y 50 años de edad, aunque puede diagnosticarse entre los dos días y los 85 años de edad (Antzelevitch et al., 2005), por lo que el SBr también está implicado en la muerte súbita del lactante (Probst et al., 2007). El SBr es responsable del 4-12% de las de las muertes súbitas, particularmente en gente joven, y de al menos un 20% de las que aparecen en individuos jóvenes con corazones normales (Antzelevitch et al., 2005; Nielsen et al. 2013). Casi un 20-50% de los pacientes presentan historia familiar de MSC y el 23% de ellos presentan una historia previa de síncopes (Antzelevitch et al., 2005). Se cree que los pacientes ancianos asintomáticos con SBr presentan un riesgo relativamente bajo de futuros eventos cardíacos. La incidencia anual de eventos arritmogénicos en pacientes asintomáticos es del 0.5%, en los pacientes con síncope es del 0.6-1.9% y en los que presentan FV del 7.7-10.2% (Probst et al., 2011).

 

1. Prevalencia

 Su prevalencia se estima en 5/10.000 habitantes, aunque posiblemente sea muy superior, ya que muchos pacientes completamente asintomáticos (Mizusawa and Wilde, 2012). El SBr tipo 1 se presenta con mayor frecuencia en varones y en adultos de origen asiático (japoneses 0.15–0.27%, filipinos 0.18%, japoneses de los Estados Unidos 0.15%) que en europeos (0%–0.017%) o norteamericanos (0.005–0.1%) (Antzelevitch et al., 2005, 2016). De hecho, en los varones jóvenes con corazones normales de algunos países del sudeste asiático el SBr es la segunda causa de muerte, sólo superada por los accidentes de tráfico (Veerakul y Nademanee, 2012). Sin embargo, no sabemos cómo el género modula la manifestación de la enfermedad (Wilde et al, 2002;.. Antzelevitch et al, 2005). En individuos pre-púberes no hay diferencias significativas de género en los valores del intervalo ST en las derivaciones V2 y V5, pero sí aparecen tras la pubertad en los varones (Ezaki et al., 2010). La terapia de deprivación de andrógenos reduce significativamente los niveles del ST en V2 y V5 en los varones, que ahora se asemejan a los de las mujeres de la misma edad, lo que sugiere que la testosterona modularía la fase temprana de la repolarización ventricular. El efecto de los estrógenos (que inhiben la de Ito e inhiben el tráfico del canal y su expresión en la membrana) y las diferencias en la expresión y la densidad de la corriente entre ambos sexos (la densidad de la Ito es mayor en el epicardio en varones que en mujeres) también puede explicar el predominio de fenotipo dfel SBr en los varones (Di Diego et al., 2002).

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2. Bases genéticas

El SBr es genéticamente heterogéneo, asociándose a mutaciones en diversos genes que conducen a: 1) una pérdida de función de las corrientes despolarizantes INa e ICa, y 2) una ganancia de función de las corrientes repolarizantes Ito o IKATP y 3) una reducción de la If (Tabla). Sin embargo, la heterogeneidad genética de SBr es probablemente mucho mayor ya que los estudios genéticos sólo permiten identificar una mutación causal en ~25-30% de los pacientes diagnosticados clínicamente. Como consecuencia, el valor los estudios genéticos con fines diagnósticos es limitado y no hay evidencia de que los resultados de las pruebas genéticas vayan a influir en la clínica o en la estratificación del riesgo de los pacientes con SBr (Priori et al., 2012). Debido a la baja prevalencia de las mutaciones no relacionadas con el gen SCN5A, se ha sugerido que es razonable realizar inicialmente un análisis sólo de las posibles mutaciones en el gen SCN5A, analizando los restantes genes sólo en circunstancias especiales (Ackerman et al., 2011).

Mutaciones asociadas a pérdida de función en el gen SCN5A que codifica la subunidad a del canal de Na+ se han identificado en el 15-25% de los individuos afectados con penetrancia incompleta y expresividad variable (Chen et al., 1998; Kapplinger et al., 2010). Estas mutaciones inhiben la INa por diferentes mecanismos: disminuyendo la expresión de la proteína Nav1.5 en el sarcolema [ya sea por alterar el tráfico de la proteínas hacia la membrana celular (con la retención y la degradación en el retículo sarcoplásmico) o porque no interactúan con subunidades β u otras proteínas reguladoras que determinan su ubicación en el sarcolema] (Figura 1) (Valdivia et al, 2004;. Baroudi et al, 2001), facilitando la expresión de canales no funcionales (Kyndt et al, 2001) o alterando las propiedades cinéticas del canal [activación retardada (la activación tiene lugar a potenciales más positivos), inactivación más rápida tras la apertura del canal (este proceso tiene lugar a potenciales más negativos) y/o retraso en la recuperación del canal tras su inactivación] (Cheng et al, 1998;. Bezzina et al, 1999. ; Dumaine et al, 1999;. Akai et al, 2000;. Grant et al, 2002;. Schulze-Bahr et al, 2003;. Wang et al, 2000;. Amin et al, 2010;. Smits et al,. 2005). Una activación retrasada y/o una inactivación más precoz reducen la INa al disminuir la probabilidad de de que los canales permanezcan en el estado activo-abierto. El aumento de la inactivación lenta requiere una fase 4 suficientemente larga. A frecuencias cardíacas rápidas, la fase 4 se acorta marcadamente, por lo que los canales no se recuperan completamente de la inactivación lenta, lo que facilita el acúmulo de canales en estado inactivo y la reducción de la INa. Esto puede explicar por qué empeorar SBr cambios en el ECG durante el ejercicio. Un aumento de la temperatura corporal puede empeorar la cinética de la INa y potenciar el efecto de algunas mutaciones, lo que proporciona una posible explicación sobre el papel proarrítmico de la fiebre en pacientes con SBr, especialmente en los pacientes más jóvenes.

Figura 1

Las mutaciones en SCN5A pueden afectar el fenotipo. De hecho, las mutaciones que producen una terminación prematura de la proteína Nav1.5 proteína o mutaciones de cambio de sentido y reducen en >90% la INa producen fenotipo más grave (síncope, intervalos PR y QRS más prolongados tras la administración de antiarrítmicos del grupo I)  que las mutaciones sin sentido que reducen ≤90% la INa (Meregalli et al., 2009). El importante papel de INa en la patogénesis de SBr queda apoyada por el hallazgo de que mutaciones en otros genes que codifican diversas proteínas que participan en el l funcionamiento de los canales de sodio (ver Tabla) también disminuyen la INa (Weiss et al., 2002; London et al., 2007; Watanabe et al., 2008; Hu et al., 2009). Los genes SCN1B y SCN3B codifican las subunidades b1 y b3 del canal de Na+. Una mutación sin sentido (p.Asp211Gly) en la subunidad β2 de sodio codificada por SCN2B redujo la densidad de INa (Riuro et al., 2013). Las mutaciones en la subunidad Navβ3 codificada por SCN3B pueden conducir a una pérdida del transporte y en la expresión funcional de la proteína hNav1.5, lo que conduce a la reducción de la INa y al fenotipo del SBr (Hu et al., 2009). Del mismo modo, la INa era menor cuando Nav1.5 se coexpresaba con mutantes de las subunidades β1 o β1B (Watanabe et al., 2008). La mutación no modificaba la conductancia unitaria del canal, pero disminuía la expresión de canales Nav1.5 en la superficie de la célula. El gen RANGRF (RAN guanine nucleotídeo liberación factor) codifica MOG1, que interactúa con los canales Nav1.5 a través del lazo intracelular que une los dominios DII y DIII y es un importante componente para la normal expresión de los canales Nav1.5 en la membrana. Las mutaciones negativas dominantes en MOG1 pueden afectar al tráfico de Nav1.5 a la membrana, lo que conduce a la reducción de la INa y a la manifestación clínica del SBr (Kattygnarath et al., 2011). El gen GPD1-L codifica la proteína similar a la glicerol-3-fosfato-deshidrogenasa 1 que afecta el tráfico de la subunidad Nav1.5 a la superficie celular. Las mutaciones en el gen GPD1L (A280V) reducen la INa en aproximadamente un 50% y la coexpresión del mutante con canales nativos reducía la expresión de la superficie celular de SCN5A en un 30% (London et al., 2007). La proteína asociada a la membrana sarcolémica (SLMAP) es uno de los componentes de los túbulos T y del retículo sarcoplasmático localizado en los túbulos T y en el retículo sarcoplasmático. Dos mutaciones en SLMAP (V269I, E710A) alteraban el tráfico de canales Nav1.5 y la expresión en la superficie de la membrana (Ishikawa et al., 2012). Cerrone et al. (2014) demostraron que la pérdida de expresión de la proteína desmosomal placofilina-2 (PKP2) reducía Nav1.5 en los discos intercalados en pacientes con SBr.

SCN10A, codifica el canal de sodio neuronal Nav1.8, y modula la expresión de SCN5A y la función eléctrica del corazón. Hu et al (2014) describieron mutaciones en SCN10A localizadas principalmente en las regiones transmembrana. Los pacientes con SBr que presentaban mutaciones en SCN10A eran más sintomáticos y mostraban intervalos PR y QRS significativamente más prolongados en comparación con los probandos sin mutaciones en SCN10A. La coexpresión heteróloga de WT-SCN10A con WT-SCN5A en células HEK casi duplicaba la INa en comparación con los canales nativos, mientras que la coexpresión de mutantes SCN10A (R14L y R1268Q) canales nativos producía una reducción de la INa en un 80%, lo que reduciría la excitabilidad y conduciría al desarrollo de un sustrato arritmogénico. Otros estudios, reportaron un menor porcentaje de mutaciones en SCN10A en pacientes de raza caucásica (3,8%) y japoneses (2,5%) (Behr et al., 2015, Fukuyama et al ., 2015).

Por otra parte, las mutaciones en el gen TRPM4 que codifica el canal TRP de la melastatina número 4 (TRPM4), un canal catiónico no selectivo activado por Ca2+ y permeable a cationes monovalentes (Na+ y K+) se asocian al SBr (Liu et al., 2013). En pacientes con SBr se han descrito tanto mutaciones con ganancia como con pérdida de la función del canal TRPM4, pero se desconoce cómo las mutaciones pueden conducir al SBr. Debido a su efecto sobre el potencial de membrana de reposo, la reducción o el aumento de función del canal TRPM4 puede reducir la disponibilidad de canal de sodio y conducir así a SBr. (Liu et al., 2013).

Mutaciones asociadas a una pérdida de función en los genes CACNA1C y CACNB2, que codifican las subunidades a y b de los canales de Ca2+  tipo-L se han descrito en un 10% de los pacientes con SBr. Algunos de estos pacientes presentan un 'fenotipo mixto” en su ECG que combina las características clínicas de un síndrome de QT corto (QTc <360 ms) y un SBr tipo I (Antzelevitch et al, 2007; Burashnikov et al, 2010; Watanabe et al, 2008). Estas mutaciones presentan una reducida penetrancia y expresividad variable.

También se han reportado mutaciones con ganancia de función en genes que codifican canales que conducen corrientes de salida de K+ (KCND3, KCNE3, KCNE5KCNE5 y KCNJ8) en algunos pacientes con SBr. Las mutaciones en los genes KCND3, que codifican un canal Kv4.3, conducen a un aumento de la corriente de Ito en el ventrículo derecho y se han relacionado con el SBr (Giudicessi et al., 2011). Se ha identificado una familia con SBr que presenta una mutación en el gen de KCNE3, que codifica la subunidad b MiRP2 que se ensambla con la subunidad a Kv4.3 para formar el canal que genera la Ito (Delpón et al., 2008). Esta mutación reduce el efecto inhibidor de KCNE3 sobre los canales Kv4.3, lo que incrementa la amplitud de la Ito. De acuerdo con la hipótesis de que el SBr se produce cuando hay un desequilibrio entre corrientes de entrada y de salida al final de la fase 1 del PA ventricular epicárdico, el aumento de la Ito debería producir fenotipo ECG de SBr.

El gen KCNE5 localizado en el cromosoma X codifica una subunidad β auxiliar para los canales K+ ((KCNE1L). Las mutaciones en KCNE5 se identificaron en pacientes japoneses con SBr y FV. Estas variantes incrementaban la Ito (Ohno et al., 2011). De acuerdo con la hipótesis de que el SBr se produce cuando hay un desequilibrio entre las corrientes de entrada y de salida al final de la fase 1 del PA epicárdico sería de esperar que un aumento de la Ito desencadenaría el fenotipo ECG delSBr. La semaforina 3A (SEMA3A) es una proteína de origen natural que inhibe selectivamente Kv4.3 y un posible gen de susceptibilidad para el SBr (Boczek et al., 2014).

La mutación sin sentido KCNJ8-S422L se ha identificado en pacientes con SBr y síndrome de repolarización temprana y se asocia a una ganancia de función en la IKATP en el rango de voltaje comprendido entra 0 mV y 40 mV (Medeiros-Domingo et al., 2010). Se ha especulado que esta mutación podría acentuar la actividad del canal KATP epicárdico, acortando la duración del PA epicárdico.

El gen para el casete de unión a ATP, miembro 9 de la subfamilia C (ABCC9) codifica la subunidad 2A del receptor de las sulfonilureas (SUR2A) (Hu et al., 2014). Una mutación sin sentido con ganancia de función en KCNJ8, que codifica la subunidad a formadora del poro (Kir6.1) del canal cardiaco KATP, produce la activación de IKATP en condiciones normóxicas reduciendo la sensibilidad del canal a los niveles intracelulares de ATP (Barajas-Martínez et al., 2012). Las mutaciones de KCNH2 ejercen una ganancia de función en IKr. R164C, W927G y R1135H incrementaban la densidad de la IKr; T152I, R164C y W927G, provocaban un desplazamiento negativo en las curvas de activación y R1135H prolongaba las constantes de tiempo de desactivación. (Wang et al., 2014). Las mutaciones en el gen KCNH2 no producen un SBr, pero pueden modular las manifestaciones del síndrome (Verkerk et al., 2005).

En los mamíferos, el canal HCN4 se expresa predominantemente en el nódulo sino-auricular central y aumenta la permeabilidad de la membrana al K+ y al Na+ en respuesta a la hiperpolarización, lo que facilitaría la aparición de una fase de lenta despolarización diastólica que da como resultado un aumento del automatismo (DiFancesco, 2013). Las mutaciones de pérdida de función en el gen HCN4 pueden desenmascarar un SBr a través de un efecto bradicardizante (Ueda et al., 2004, 2009).

HEY2 codifica un miembro de la familia HESR (hairy and enhancer of split-related) que se incluye dentro de la familia de factores de transcripción con dominios hélice-bucle-hélice básicos regula la expresión de SCN5A y la velocidad de conducción intracardiaca. Un SNP (rs9388451) localizado cerca del gen HEY2 se ha asociado al SBr a través de un estudio de asociación del genoma completo (Bezzina et al., 2013).

 

 

Tabla. Bases genéticas del Síndrome de Brugada

Síndrome

Locus

Gen

Proteína

Corriente

Función

SBr1 (15-25%) *

3p21

SCN5A

Nav1.5 α subunit

INa

(-)

SBr2

3p24

GPD1-L

glycerol-3-phosphate-dehydrogenase 1-like protein

INa

(-)

SBr3 (6.6%)

12p13.3

CACNA1C

Cav1.2 α subunit

ICa,L

(-)

SBr4 (4.8%)

10p12.33

CACNB2b

Cav1.2 β2 subunit

ICa,L

(-)

SBr5 (1-2%)

19q13.1

SCN1B

Nav1.5 β1 subunit

INa

(-)

SBr6

11q13-14

KCNE3

MIRP2 β subuniT

Ito/IkS

(+)

SBr7

11q23.3

SCN3B

Nav1.5 β3 subunit

INa

(-)

SBr8 (2%)

12p11.23

KCNJ8

Kir6.1

IKATP

(+)

SBr9

7q21-22

CACNA2D1

Cav1.2 αδ-1 subunit

ICa,L

(-)

SBr10

1p13.2

KCND3
KCND2

Kv4.3 α subunit
Kv4.3 α subunit

Ito
Ito

(+)
(+)

BRS11

17p13.1

RANGRF

MOG1 protein: Nav1.5 cofactor

INa

(-)

SBr12

3p21.2-p14.3

SLMAP

Sarcolemmal membrane-associated protein

INa

(-)

SBr13 (4-5%) 12p12.1

ABCC9

SUR2A IKATP (+)
SBr14 11q23 SCN2B Navβ2 subunit INa (-)
SBr15 12p11.21 PKP2 Plakophilin-2 INa (-)
SBr16 3q28 FGF12 Fibroblast growth factor homologus factor 12 INa/ICa,L (-)
SBr17 3p22.2 SCN10A Nav1.8 INa (-)
SBr18 6q22 HEY2 Nav1.5 INa (-)
**   FGF12 Fibroblast growth factor homologus factor 12 INa/ICa,L (-)
** 19q13.33 TRPM4 Trasient receptor potential malastatin protein 4 NSCCa (-)
  15q24.1 HCN4 α subunit If (-)
  7q35 KCNH2 kV11.1 IKar (-)
  Xq22.3 KCNE5 MiRP4 β subunit Ito/IKs (+)
** 8q11.3 PXDNL Peroxidasin homolog (Drosophila)-like    
  3p22.3 CLASP2 Cytoplasmic linker associted protein 2 (participates in the membrane localization of SCN5A)    
  16q12.2 IRX5 Iroquois homebox 5 KCND3 (+)
  7q36.2 DPPX Dipeptidyl-peptidase-like protein 6    
  7q21.11 SEMA3A Semaphorin 3A Ito (+)
 


(+):
Ganancia de función. (-): Pérdida de función.
*20-25% (caucásicos), 10-15% (asiáticos)
**Novel genes identified and not linked to any Brugada Syndrome subtype yet.
FGF12: fibroblast growth factor homologous factor 12. IRX5: iroquois homeobox 5. NSCCa: calcium-activated non-selective cation channel function (mediates monovalent cations across membrane and contributes to the transient inward current Iti initiated by Ca2+ waves). RANGRF: RAN guanine nucleotide release factor. SLMAP:  sarcolemmal membrane-associated protein SUR2A: cardiac specific sulfonyl urea receptor 2A subunit of the KATP potassium channel. TRMP4: transient receptor potential melastatin protein 4.

 

3. Bases electrofisiológicas

Las bases del SBr son desconocidas, existiendo un debate acerca de si en el SBr hay: 1) un trastorno de la repolarización asociado a un aumento en la dispersión transmural en la morfología del PA del ventrículo derecho que conduce a una pérdida de la morfología pico-cúpula a nivel del epicardio del ventrículo derecho que crearía la base para la aparición de arritmias por reentrada.  2) Un trastorno de la despolarización y de la velocidad de conducción en el ventrículo derecho (VD).

La hipótesis de la repolarización sugiere que el fenotipo del SBr se produce cuando hay un desequilibrio entre las corrientes de entrada y de salida al final de la fase 1 del PA de las células epicárdicas del ventrículo derecho (Di Diego et al., 2002). Células epicárdicas muestran un PA con una característica morfología de punta-cúpula debido a la marcada amplitud de la corriente transitoria de salida de K+ Ito y un PA más corto debido a la alta densidad de la IKs, mientras que la densidad Ito es menos marcada en las células endocárdicas (an and Antzelevitch, 1999; Antzelevitch, 2005). Las mutaciones que disminuyen la amplitud de la INa e ICa en presencia de un marcado aumento en la amplitud de la Ito e IK pueden producir rápida repolarización durante la fase 1 del PA, la desaparición de la cúpula y un marcado acortamiento de la DPA en el epicardio, pero no en las células endocárdicas (Figura 2). Esto crea un gradiente de potencial transmural que puede ser responsable de la característica elevación del segmento ST a la vez que crea un sustrato favorable para la aparición de arritmias ventriculares por un mecanismo de reentrada en fase 2. El epicardio del tracto de salida del VD (TSVD) presenta una mayor densidad de la Ito en comparación con el ventrículo izquierdo, lo que explica por qué sólo las derivaciones precordiales derechas presentan la elevación del segmento ST (patrón tipo 1). La reducción de la INaL (o la administración de fármacos que bloquean los canales de Na+) producirán un acortamiento desproporcionado del PA epicárdico ya que en estas condiciones la marcada Ito dar lugar a un exagerado gradiente de potencial transmural, aumenta la elevación del segmento ST y desenmascara un patrón ECG tipo 1 que estaba previamente oculto. Sin embargo, es difícil entender por qué mutaciones afectan de forma casi selectiva al ventrículo derecho o por qué el patrón ECG tipo 1 aparece de forma intermitente. Es posible que la mutación sea necesaria, pero no suficiente para producir las alteraciones electrofisiológicas; si es así, el papel de las alteraciones estructurales cobraría un mayor papel (Frustaci et al., 2005; Yan et al., 1999).

Figura 2

La hipótesis de la despolarización sugiere que la conducción lenta en el TSVD, secundaria a fibrosis y reducción en la expresión de Cx43, conduce a discontinuidades en la conducción indeterminada, y juega un papel primordial en el desarrollo de las alteraciones del ECG y las manifestaciones arrítmicas del SBr (Nagase et al., 2002, Postema et al. 2008, Wilde et al., 2010, Elizari et al., 2007).

Se ha demostrado la existencia de un retraso significativo en la conducción regional y en el gradiente de activación y la aparición de las líneas de bloqueo funcional de la conducción en la pared anterolateral libre del TSVD en los pacientes con SBr (Lambiase y col., 2009). Además, se han identificado electrogramas fraccionados en el VD de los pacientes con SBr, posiblemente debidos a sutiles anormalías estructurales (apoptosis, hipertrofia y vacuolización de los cardiomiocitos, infiltración fibroadiposa) (Coronel et al., 2005; Postema et al., 2010). El retraso en en la propagación de los PA en el TSVD produce un gradiente eléctrico entre el VD que es más positivo y el TSVD, lo que produce una elevación del segmento ST en las derivaciones precordiales derechas y como el TSVD se despolariza más tarde (durante la repolarización de la RV) este gradiente se invierte y la corriente fluye hacia el VD, lo que genera una onda T negativa en las mismas derivaciones precordiales derechas (Meregalli et al., 2005). El retraso de la conducción no se limita necesariamente al TSVD. Se ha propuesto que los cambios iónicos responsables de SBr (es decir, la pérdida de la función INa e ICa y la ganancia de función de la Ito) pueden alterar la morfología AP para reducir la seguridad de la conducción en las uniones de alta resistencia, como las regiones donde existe una fibrosis extensa (Hoogendijk et al., 2010). Sin embargo, el comportamiento típico de los pacientes con SBr a la aceleración de la tasa es la disminución de la elevación del segmento ST, opuesta a la esperada en un sitio de conducción discontinua.

Más recientemente, Nademanedee et al (2011) demostraron en pacientes con un patrón tipo 1 del SBr y episodios de TV/FV la presencia de potenciales tardíos de bajo voltaje, fraccionados y de duración prolongada que se localizaban exclusivamente en la cara anterior del epicardio ventricular del TSVD. Estos resultados confirman la presencia de una despolarización retrasada a este nivel que facilitaría el desarrollo de circuitos de reentrada epicárdicos y que se vería agravada por la reducción de la INa. En estas circunstancias, los bloqueantes de los canales de Na+ crean un retraso adicional de la conducción entre el TSVD y otras partes de los ventrículos (teoría de la despolarización) o incrementa el gradiente transmural debido a que se produce un acortamiento del PA más marcado en el epicardio del TSVD que en el endocardio (teoría de la repolarización). En teoría, ambos mecanismos conducirían a la aparición del patrón tipo 1 en el ECG (Meregalli et al., 2005).

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4. Manifestaciones clínicas

Son muy variables, desde pacientes asintomáticos a aquellos en los que la primera manifestación es una SCD (Antzelevitch et al., 2005). Las manifestaciones clínicas más comunes son el síncope y las convulsiones, respiración agónica o la MSC producida por episodios de FV no sostenida que ocurren por lo general durante el sueño o en reposo. La función sinusal es normal, aunque taquicardias supraventriculares, en particular, la fibrilación auricular (FA), están presentes en el 20-30% de los pacientes y, de hecho, la FA puede ser la primera manifestación de un SBr (Kusano et al., 2008). El bloqueo AV y los retrasos de conducción intraventricular (intervalo HV de 60-75 ms) también son parte del fenotipo del SBr (Smits et al., 2002) y un alto porcentaje de los pacientes presentan una TV (o FV) inducible durante la estimulación ventricular programada. En los estudios electrofisiológicos se observa con frecuencia bloqueos AV y retrasos de la conducción intraventricular (prolongación del intervalo H-V, de unos 60-75 ms), que explica la ligera prolongación del intervalo PR y la morfología de bloqueo de rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo en el ECG. Sin embargo, los estudios hemodinámicos son normales.

El ECG es muy variable en el tiempo incluso en un mismo paciente. Están los pacientes asintomáticos en quienes el electrocardiograma típico del síndrome se encuentra por casualidad durante un examen rutinario o durante un estudio a causa de la MSC de un familiar con SBr. En el otro extremo están los pacientes sintomáticos que han sido diagnosticados de síncope de causa desconocida o síncope vaso-vagal o de una FV idiopática, en quienes se diagnostica al cabo de un tiempo el SBr o los pacientes en quienes la administración de fármacos antiarrítmicos del grupo I desenmascara un patrón ECG oculto (Figura).

Se han descrito tres patrones en el ECG de los pacientes con SBr (Antzelevitch et al., 2005) (Figura 3).

•  Tipo 1: caracterizado por una elevación descendente del segmento ST ≥2 mm en más de una derivación precordial derecha (V1-V3), asociado con bloqueo incompleto o completo de rama derecha y onda T negativa. Este patrón permite realizar un diagnótico del SBr.

•  Tipo 2: caracterizado por una elevación del segmento ST ≥ 2 mm en precordiales derechas seguida de ondas T positivas o isobifásicas, lo que le confiere una morfología de silla de montar.

•  Tipo 3: combina los dos patrones, con una elevación del punto J < 2 mm y del segmento STs ≤1 mm. Los tipos 2 y 3 no permiten concluir que el paciente presenta un SBr.

Figura 3. Patrones en el electrocardiograma de los pacientes con SBr.

Es posible que los patrones electrocardiográficos difieran también según la mutación y que las variaciones observadas con el tiempo estén relacionados con cambios en el tono autonómico, la temperatura corporal o la frecuencia cardiaca (Benito et al, 2008; Mizusawa et al, 2012). La estimulación adrenérgica, el ejercicio y el aumento de la frecuencia cardíaca disminuye la elevación del segmento ST; de hecho, algunos pacientes con "tormentas de FV" pueden ser tratados eficazmente con una infusión i.v. de isoproterenol (Tanaka et al., 2001). Por el contrario, el ECG de Brugada a menudo es oculto y puede desenmascararse con una amplia variedad de fármacos y condiciones, incluyendo fármacos y maniobras que aumenten el tono vagal, agonistas a-adrenérgicos, bloqueantes β-adrenérgicos, fármacos antiarrítmicos Clase IC, antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos, hiperpotasemia, hipopotasemia, hipercalcemia, alcohol, cocaína, comidas pesadas, estados febriles, bradicardia y ciertos fármacos (Brugada et al., 2000; Veerakul and Nademanee, 2012). El mecanismo por el que la fiebre induce los cambios ECG es probablemente secundario a una inhibición adicional de la INa debido a una acelerada inactivación del canal al aumentar la temperatura corporal o a una disminución de la conductancia de canal reducida (Dumaine et al., 1999). Preexcitation de RV puede desenmascarar el fenotipo SBr (Chiale et al., 2012). La lista de los fármacos que pueden desenmascarar el ECG de Brugada y que se deben evitar los pacientes con SBr se puede consultar en www. brugadadrugs.org. La administración de un bloqueante de los canales de Na+ (procainamida, flecainida o ajmalina) puede desenmascarar un patrón ECG tipo 1 oculto o no diagnosticado (Wilde et al, 2002; Atzelevitch et al, 2005). Estos fármacos pueden modular la clínica y la aparición de arritmias por modificar el sustrato de la FV, afectar la expresión de los genes que codifican los canales iónicos mutados, inducir la aparición de postpotenciales tempranos y mantener los episodios de FV (Veerakul and Nademanee, 2012).

Otros factores como los antecedentes familiares y las mutaciones en el gen SCN5A tienen una pobre importancia pronóstica (Probst et al., 2010).

Tabla. Fármacos que pueden inducir un SBr (ver www.brugadadrugs)

  • Los fármacos antiarrítmicos de los grupos IA y IC (ajmalina, amiodarona, cibenzolina, disopyramida, flecainida, lidocaína, pilsicainida, procainamida), diltiazem, verapamil, β-bloqueantes, vernakalant IA y IC, diltiazem, verapamilo, beta-bloqueantes.
  • Fármacos antianginosos: antagonistas del calcio, nitratos
  • Los fármacos psicotrópicos: bupropion, carbamazepina, clotiapina, ciamemazina, dosulepina, doxepina, fenitoína, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, lamotrigina, maprotilina, paroxetina, perfenazina, tioridazina
  • Anestésicos: bupivacaína, propofol, ketamina
  • Otros: acetilcolina, alcohol, cocaína, antihistamínicos de primera generación (difenhidramina, dimenhidramina), edrofonio, indapamida, terfenadina/fexofenadina

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5. Diagnóstico

Según el Consenso de 2013 sobre las arritmias cardiacas hereditarias (Priori et al., 2013) y las guías de 2015 de la Sociedad Española de Cardiología para el tratamiento de pacientes con arritmias ventriculares y la prevención de la SCD (Priori et al., 2015): "el SBr tipo 1 se diagnostica en pacientes con elevación del segmento ST ≥2 mm en una o más derivaciones precordiales derechas (V1, V2), situadas en el 2º, 3º o 4º espacio intercostal que ocurren espontáneamente o después de la inducción del SBr tras la administración i.v. de fármacos antiarrítmicos de Clase I. El SBr tipo 2 o tipo 3 se diagnostica en pacientes con elevación del segmento ST en en una o más derivaciones precordiales derechas (V1, V2) situadas en el 2º, 3º o 4º espacio intercostal cuando la administración i.v. de un antiarrítmico de clase I induce una morfología de tipo I en el ECG. En cualquier caso, es necesario descartar otras alteraciones que producen elevación del segmento ST del ECG (isquemia, miocarditis, hiperpotasemia, hipercalcemia, displasia arritmogénica ventricular o embolismo pulmonar).

Cuando el ECG es menos característico y en pacientes con un ECG normal es posible desenmascarar la elevación característica del segmento ST en las derivaciones precordiales derechas tras la administración i.v. de fármacos antiarrítmicos de Clase I. Estos fármacos provocan un retraso adicional de conducción en el TSVD e inducen un gradiente transmural al acortar el PA más en las células epicárdicas que en las endocárdicas, lo que contribuye a la aparición de un patrón de tipo 1 en el ECG (Maregalli et al., 2005). Esta es la razón por la que se recomienda la administración i.v. de un fármaco antiarrítmico Clase I en todos los pacientes con síncope de causa inexplicada o FV idiopática para excluir la presencia de un SBr. La infusión de estos fármacos debe terminar si el ensanchamiento del complejo QRS es ≥ 130% sobre la basal.

El riesgo arrítmico es menor cuando el ECG de Tipo 1 se provoca por un test farmacológico pero no aparece de froma espontánea. Por lo tanto, el desafío es estratificar aún más el riesgo arrítmico en este grupo, seleccionando así quién debe recibir un DAI. Se debate el valor de la estimulación eléctrica programada y no se dispone de datos concluyentes y prospectivos (Brugada et al., 2002, 2003; Probst et al., 2010); una historia familiar de MSC y/o la presencia de una mutación genética no influye en el riesgo arrítmico.

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6. Estratificación del riesgo

Aunque hasta el momento no existe un consenso sobre la estratificación de riesgo de pacientes con SBr, un episodio previo de SCD y el síncope son marcadores de alto riesgo para presentar arritmias ventriculares. La tasa de recurrencia de las arritmias ventriculares en pacientes con MSC abortada y SBr es del 17-62% a los 48-84 meses de seguimiento y la tasa de recurrencia de las arritmias ventriculares en pacientes con síncope y SBr del 19.6% a 24-39 meses seguimiento (Brugada et al, 2002, 2003;. Priori et al, 2002;. Zipes et al, 2006;. Probst et al, 2010; Berna y al Brugada et, 2012). Igualmente, los pacientes con síncope recurrente, respiración agónica durante el sueño o convulsiones de causa desconocida en presencia espontánea de un patrón ECG tipo 1 identifica a los sujetos con mayor riesgo de SCD (Cerrone y Priori, 2012). Sin embargo, cuando el tipo 1 ECG se desencadena a través de un test farmacológico, pero no está presente de forma espontánea, el riesgo arrítmico es menor. Por tanto, el reto es identificar y estratificar mejor el riesgo arrítmico en este grupo de pacientes, para poder seleccionbar aquéllos que deberían recibir un DAI. El valor de la estimulación eléctrica programada es muy debatido y no disponemos de datos prospectivos concluyentes (Priori et al., 2002; Brugada et al. 2002,2003; Probst et al., 2010); una historia familiar de MSC y/o la presencia de una mutación genética no influye en el riesgo arritmogénico.

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7. Pronóstico

El síndrome de Brugada es extremadamente maligno. En los pacientes que sufren de síncope y en los pacientes recuperados de una casi MSC la incidencia de un nuevo episodio de FV es muy alta. El pronóstico de los pacientes asintomáticos es igualmente malo, ya que hasta un 10% de aquellos pacientes en los el síndrome se diagnosticó en un ECG de rutina presentará un episodio de FV en los dos años siguientes al diagnóstico.

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8. Tratamiento

La educación y los cambios de estilo de vida para la prevención de arritmias son críticos en SBr. Todos los pacientes con un ECG de Brugada deben ser enseñados a tratar agresivamente cualquier episodio de fiebre ya evitar fármacos que exacerban la afección (http://www.brugadadrugs.org).

1. Desfibrilador implantable. Los fármacos antiarrítmicos (p.ej., amiodarona y β-bloqueantes) no son efectivos para prevenir las arritmias y la MSC. Por tanto, el tratamiento de elección en pacientes con un patrón ECG tipo 1 e historia de TV/FV o síncope, que presentan un alto riesgo de MSC es un DAI, independientemente de cual sea el resultado de su estudio genético (Priori et al., 2013). Sin embargo, los DAI pueden presentar varias desventajas, especialmente en los individuos jóvenes activos, incluyendo tasas bajas de choques apropiados (8-15% tras un seguimiento medio de 45 meses, tasa anual de descargas apropiadas = 2.6%) y alta tasa de choques inapropiados (20-36% a los 21-47 meses de seguimiento) (Berna y Brugada, 2012, Conte y otros, 2015, Sacher et al., 2013).

El consenso de expertos de la HRS/EHRA/APHRS establece que la implantación de un DAI es el tratamiento de elección en pacientes con SBr que presentan MSC abortada o VT/VF documentada con o sin síncope (recomendación de Clase I) (Brugada et al., 1999; 2000). Los ICD pueden ser útiles (Clase IIa) en pacientes sintomáticos con patrón de tipo 1, en los cuales el síncope fue causado probablemente por una VT/VF. Sin embargo, la implantación debe ser considerada caso por caso por un electrofisiólogo con experiencia, teniendo en cuenta la edad, el sexo, la presentación clínica, las características del ECG (fragmentación del QRS, amplitud Jp) y la preferencia del paciente. El DAI puede ser utilizado (Clase IIb) en pacientes asintomáticos con FV inducible durante la estimulación eléctrica programada (Priori et al., 2013). El DAI no está indicado en pacientes asintomáticos sin ninguna de estas características.

Otros pacientes que también deben recibir un DAI son: a) los pacientes asintomáticos con antecedentes familiares de MSC, especialmente si en un estudio electrofisiológico (EEF) es posible inducir TV/FV y presentan una prolongación del intervalo HV, y b) pacientes asintomáticos sin historia familiar MSC, cuando el SBr es inducible durante el estudio electrofisiológico. Sin embargo, aunque Brugada et al (2005) propusieron que la inducibilidad de la arritmia durante un EEF es un marcador de riesgo para VT/VF independientemente de si el patrón de tipo 1 está o no presente y si son o no sintomáticos, otros estudios no han encontrado un correlación entre inducibilidad y eventos arrítmicos, lo que plantea serias dudas de si un EEF debe realizarse en pacientes asintomáticos (Wilde y Viskin, 2011). Los pacientes asintomáticos en los que el SBr se descubre sólo después de un test con fármacos antiarrítmicos de clase I no tienen eventos a los 25 meses. Por lo tanto, y debido a la tasa relativamente alta de complicaciones en pacientes con SBr portadores de un DAI, uno tiene que ser extremadamente cauteloso sobre su uso en pacientes asintomáticos.

2. Estimulación cardiaca. Debido a que los episodios arrítmicos y la MSC en el SBr ocurren generalmente durante el sueño o en reposo y están asociados con ritmos cardíacos lentos podría existir un papel terapéutico potencial para la implantación de un marcapaso cardíaco (van den Berg et al., 2001). Algunos estudios sugieren que el valor predictivo de los estudios de EEF puede mejorarse limitando el protocolo de estimulación eléctrica a 2 extrastímulos (Sroubeck et al., 2016), pero esta observación no es apoyada por otros (Priori et al., 2012).

3. Ablación por radiofrecuencia (RFA). Nademanee et al. (2011) demostraron que los potenciales tardíos de bajo voltaje, larga duración y fragmentados se concentraban casi exclusivamente en la cara anterior del epicardio del tracto de salida del ventrículo derecho (RVOT) y que su ablación normalizaba el patrón ECG del SBr y prevenía la TV/FV, tanto durante los estudios electrofisiológicos como los episodios recurrentes recurrentes de VT/VF en pacientes con SBr (Nademanee et al., 2011). Resultados similares han sido observados en varios estudios lo que avalala efectividad de la ablación del sustrato epicárdico (Sacher et al., 2014, Shah et al., 2011). Recientemente, Brugada et al (2015) utilizaron flecainida para identificar la extensión de los electrogramas de bajo voltaje en la cara anterior del ventrículo derecho y en el RVOT. La RFA eliminaba los electrogramas bipolares anormales, normalizaba la elevación del segmento ST en las derivaciones precordiales derechas del ECG y evitaba la inducción de la TV/FV. Por lo tanto, la RFA puede ser considerada en pacientes con SBr con frecuentes choques de su DAI en repuesta a tormentas eléctricas recurrentes (Clase IIb recomendación) (Priori et al., 2013).

4. Abordaje farmacológico del SBr. Los fármacos antiarrítmicos tales como la amiodarona y los b-bloqueantes no son efectivos (Brugada et al., 1998) y los antiarrítmicos de los grupos IC (p.ej. flecainida, propafenona) y IA (procainamida) están contraindicados ya que pueden desenmascarar el SBr. Debido al papel clave de la Ito, el objetivo terapéutico sería la utilización de un bloqueante selectivo. El único fármaco es la quinidina. En modelos experimentales y ensayos clínicos, la quinidina es eficaz para restaurar la morfología del PA epicárdico, normaliza el segmento ST e impide la reentrada de fase 2 y la TV polimórfica (Antzelevitch et al., 2016). Hermida et al (2004) demostraron que la hidroquinidina impide la inducibilidad de TV/FV en el 76% de los pacientes asintomáticos con SBr y arritmia inducible, así como la recurrencia de la TV/FV en todos los pacientes con SBr y frecuentes descargas del DAI. Belhassen y cols., demostraron que quinidina, disopiramida o ambos fármacos a la vez, presentaban una eficacia del 90% en la prevención de la inducción de FV incluso tras la utilización de protocolos muy agresivos de extraestimulación. Tampoco se producían episodios arrítmicos entre pacientes con SBr tratados con quinidina durante un período de seguimiento medio de 10 años. En pacientes con SBr asintomáticos pero con TV/FV inducible, el 77% de los episodios dejaban de ser inducibles cuando se trataban con hidroquinidina 600 mg/día durante 6,2 a 3 años (Bouzeman et al., 2014).

El consenso de expertos de la HRS/EHRA/APHRS recomienda la utilización de quinidina en pacientes con SBr que presentan tormentas eléctricas y en pacientes con un ICD que experimentan choques repetidos apropiados (indicación de Clase IIb); también puede ser útil en pacientes con SBr asintomáticos que presentan ECG espontáneo de tipo I y que son candidatos de un DAI si el dispositivo se rechaza o está contraindicado (Recomendación de Clase IIa) (Priori et al., 2013). Se recomienda que la dosis diaria de quinidina oscile entre 600 y 900 mg, si se toleraban (Viskin et al., 2009). Sin embargo, el tratamiento crónico con quinidina es mal tolerado, debido a la frecuente aparición de reacciones adversas (gastrointestinales, trombocitopenia). Curiosamente, la colestiramina puede controlar la diarrea inducida por la quinidina.

La aparición de FV espontáneas en pacientes con SBr se relaciona a menudo con aumentos en el tono vagal y responden al aumento del tono simpático. De hecho, la infusión i.v. de isoproterenol, que aumenta la corriente de entrada de Ca2+ (ICa), se ha utilizado con éxito para controlar las tormentas arrítmicas y para suprimir la inducción de TV/FV tras estimulación programada, particularmente en niños (Tanaka et al., 2001; Shimizu et al. Mok et al., 2004, Maury y otros, 2005, Watanaba et al., 2006, Antzelevitch y Fish, 2006, Ohgo et al., 2007, Pellegrino et al., 2013). La administración de isoproterenol es una recomendación de Clase IIa para los pacientes de SBr que presentan tormentas eléctricas (Priori et al., 2013).
Otros tratamientos incluyen la administración de cilostazol, un inhibidor de la fosfodiesterasa III, que normaliza el segmento ST, muy probablemente por aumentar la ICa, así como por reducir la Ito, un efecto secundaria al aumento en los niveles de AMPc y de la frecuencia cardiaca (Ohgo et al., 2007; Tsuchiya et al., 2002). Bepridil suprime la TV/FV en pacientes con SBr, tanto por inhibir la Ito, aumentar la INa al aumentar la expresión de los canales de sodio y la prolongación del intervalo QT a velocidades lentas, aumentando así la pendiente de la relación QT/RR. (Ohgo et al., 2007, Aizawa et al., 2013, Murukami et al., 2010, Antzelevitch et al., 2016).

Debido a que las arritmias ventriculares malignas son infrecuentes en pacientes asintomáticos con SBr (Probst et al., 2010) y generalmente no están relacionadas con la actividad física, la presencia del patrón ECG no contraindica la práctica de deportes, aunque, no disponemos de evidencia clínica para hacer recomendaciones sólidas (Antzelevitch et al., 2016).

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