Síndrome de Brugada (SBr)

Es un síndrome clínico-electrocardiográfico, de transmisión autosómica dominante, penetrancia incompleta, con predominio en varones, caracterizado por una elevación persistente del segmento ST (≥ 2 mm) en las derivaciones precordiales derechas (V1-V3), con o sin bloqueo completo de rama derecha, que aparece en pacientes sin cardiopatía estructural (Brugada et al., 1992, 2002; Antzelevitch et al., 2005). Aún cuando se describió originalmente como una canalopatía en la que no hay defectos estructurales cardíacos, diferentes estudios han señalado anomalías cardíacas estructurales microscópicas en los corazones de pacientes con SBr que conducen a un enlentecimiento de la conducción cardíaca.


Los pacientes presentan una alta susceptibilidad a presentar síncopes y TV/FV que pueden conducir a la MSC que, en ocasiones, puede ser la primera manifestación del síndrome (Brugada 1992, 2002, 2003; Mizusawa et al., 2012). El síndrome se manifiesta fenotípicamente en la edad adulta, entre los 30 y 50 (media 41) años de edad, aunque puede diagnosticarse entre los dos días y los 85 años de edad (Antzelevitch et al., 2005), por lo que el SBr también está implicado en la muerte súbita del lactante (Probst et al., 2007). El SBr es responsable de hasta el 12% de todas las muertes súbitas, particularmente en gente joven, y de al menos un 20% de las que aparecen en individuos jóvenes con corazones normales (Antzelevitch et al., 2005; Nielsen et al. 2013). La muerte súbita ocurre típicamente en reposo y por la noche, en varones jóvenes de mediana edad (el RR para eventos cardíacos en varones es 3.34 veces mayor que en mujeres), con una mayor prevalencia en individuos de países del sudeste asiático.

Hasta un 20-50% de los pacientes presentan historia familiar de MSC y el 23% de ellos presentan una historia previa de síncopes (Antzelevitch et al., 2005). Se cree que los pacientes ancianos asintomáticos con SBr presentan un riesgo relativamente bajo de futuros eventos cardíacos. La incidencia anual de eventos arritmogénicos en pacientes asintomáticos es del 0.5%, en los pacientes con síncope del 0.6-1.9% y en los que presentan FV del 7.7-10.2% (Probst et al., 2011).

¿Cuál es su prevalencia?

Su prevalencia se estima en 1-5/10.000 habitantes, aunque posiblemente sea muy superior, ya que muchos pacientes están asintomáticos (Mizusawa y Wilde, 2012). El SBr tipo 1 se presenta con mayor frecuencia en varones de origen asiático (japoneses 0.15–0.27%, filipinos 0.18%, japoneses de los Estados Unidos 0.15%) que en europeos (0%–0.017%) o norteamericanos (0.005–0.1%) (Antzelevitch et al., 2005, 2016). De hecho, en los varones jóvenes con corazones normales de algunos países del sudeste asiático el SBr es la segunda causa de muerte, sólo superada por los accidentes de tráfico (Veerakul y Nademanee, 2012). Sin embargo, desconocemos cómo el género modula la manifestación de la enfermedad (Wilde et al, 2002;.. Antzelevitch et al, 2005). En individuos pre-púberes no hay diferencias significativas de género en los valores del intervalo ST en las derivaciones V2 y V5, pero sí aparecen tras la pubertad en los varones (Ezaki et al., 2010). La terapia de deprivación de andrógenos reduce significativamente los niveles del ST en V2 y V5 en los varones, que ahora se asemejan a los de las mujeres de la misma edad, lo que sugiere que la testosterona modularía las corrientes iónicas que determinan la fase 1 temprana de la repolarización epicárdica ventricular. El efecto de los estrógenos (que reducen la amplitud de la Ito e inhiben el tráfico de los canales Kv4.3 y su expresión en la membrana) y las diferencias en la expresión y la densidad de la Ito entre ambos sexos (la densidad de la Ito es mayor en el epicardio en varones que en mujeres) también puede explicar el predominio de fenotipo del SBr en los varones (Di Diego et al., 2002).

Bases genéticas

La BrS es un trastorno genético autosómico dominante con una penetrancia incompleta ya menudo baja y un predominio masculino importante. Una hipótesis atractiva para explicar la penetrancia incompleta del SBr es la existencia de modificadores genéticos que pueden ser variantes comunes en SCN5A u otros genes. El SBr es genéticamente heterogéneo, asociado a mutaciones en diversos genes que conducen a: 1) una pérdida de función de las corrientes despolarizantes INa e ICa, y 2) una ganancia de función de las corrientes repolarizantes Ito o IKATP y 3) una reducción de la If (Juang y Horie, 2016) (Tabla). Por tanto, el SBr es el resultado de un desequilibrio entre corrientes que favorecen la repolarización sobre la despolarización.

Las mutaciones de pérdida de función en SCN5A, el gen que codifica la subunidad del canal de Na+ se han identificado en 15-25% de los pacientes con SBr en poblaciones caucásicas con penetrancia incompleta y expresividad variable (Chen et al., 1998; Kapplinger et al. al., 2010). Sin embargo, las mutaciones en SCN5A solo están presentes en 11 a 14% de los japoneses y en <10% de la población china Han. Es interesante que la misma mutación en el gen SCN5A puede producir varios fenotipos en la misma familia o en el mismo paciente: SBr, SQTL3, defecto progresivo de la conducción intracardiaca (DPCI) y/o síndrome del nodo del seno enfermo (Bezzina et al, 1999; Shirai et al, 2002; Takehara et al., 2004; Makita et al, 2008)

Mutaciones en SCN5A (incluidas aquellas con cambio de sentido, sin sentido, con desplazamiento del marco de lectura, deleciones o inserciones que resultan en proteínas truncadas, defectos de splicing o codon de parada prematura) que producen una pérdida de función en el gen SCN5A que codifica la subunidad α del canal de Na+ se han identificado en el 15-25% de los individuos afectados (11–14% in Japón y <10% en la población de etnia Han china) a través de distintos mecanismos: a) disminuyendo la expresión de la proteína Nav1.5 en el sarcolema, ya sea por alterar el tráfico de la proteínas hacia la membrana celular (con la retención y la degradación en el retículo sarcoplásmico) o porque la subunidad mutante no interactúa con las subunidades β u otras proteínas reguladoras que determinan su ubicación en el sarcolema] (Valdivia et al, 2004;. Baroudi et al, 2001). b) Facilitan la expresión de canales no funcionales (Kyndt et al, 2001). c) Alteran las propiedades cinéticas del canal [activación retardada (la activación tiene lugar a potenciales más positivos), inactivación más rápida tras la apertura del canal (este proceso tiene lugar a potenciales más negativos) y/o un retraso en la recuperación del canal tras su inactivación] (Cheng et al, 1998;. Bezzina et al, 1999; Dumaine et al, 1999; Akai et al, 2000; Wang et al, 2000; Grant et al, 2002; Schulze-Bahr et al, 2003; Smits et al., 2005; Kapplinger et al., 2010; Amin et al, 2010). Las mutaciones que causan un aumento de la inactivación lenta se encuentran principalmente en los bucles P, los segmentos S6 y el extremo C-terminal. La activación retrasada, la inactivación más temprana y/o la inactivación más rápida reducen la INa al disminuir la probabilidad de que los canales permanezcan en el estado activo-abierto. El aumento de la inactivación lenta requiere una fase 4 suficientemente larga. A frecuencias cardíacas rápidas, la fase 4 se acorta marcadamente, por lo que los canales no se recuperan completamente de la inactivación lenta, lo que facilita el acúmulo de canales en estado inactivo y la reducción de la INa. Esto puede explicar por qué empeorar SBr cambios en el ECG durante el ejercicio. Un aumento de la temperatura corporal puede empeorar la cinética de la INa y potenciar el efecto de algunas mutaciones, lo que proporciona una posible explicación sobre el papel proarrítmico de la fiebre en pacientes con SBr, especialmente en los pacientes más jóvenes.

Las mutaciones en SCN5A pueden afectar el fenotipo. De hecho, las mutaciones que producen una terminación prematura de la proteína Nav1.5 proteína o las mutaciones con cambio de sentido que reducen en >90% la INa producen fenotipo más grave (síncope, intervalos PR y QRS más prolongados tras la administración de antiarrítmicos del grupo I) que las mutaciones sin sentido que reducen ≤90% la INa (Meregalli et al., 2009). El importante papel de la INa en la patogénesis de SBr queda avalada por el hallazgo de que mutaciones en otros genes implicados en este síndrome (GPD1-L, SCN1B, SCN3B, SCN10A) también disminuyen la INa (ver Tabla) (Weiss et al., 2002; London et al., 2007; Watanabe et al., 2008; Hu et al., 2009) y que una misma mutación en el gen SCN5A puede producir varios fenotipos en la misma familia o en el mismo paciente: SBr, SQTL3, SSS o DPCI (Bezzina et al., 1999; Shirai et al., 2002; Takehara et al., 2004; Makita et al., 2008). Los genes SCN1B y SCN3B codifican las subunidades β 1 y β 3 del canal de Na+. Una mutaciónsin sentido (p.Asp211Gly) en la subunidad β2 de sodio codificada por SCN2B reducía la densidad de la INa, posiblemente por afectar el tráfico del canal hacia la membrana (Riuro et al., 2013). Las mutaciones en la subunidad Navβ3 codificada por SCN3B pueden conducir a una pérdida del transporte y en la expresión funcional de la proteína hNav1.5, lo que conduce a la reducción de la INa y al fenotipo del SBr (Hu et al., 2009). Del mismo modo, mutaciones de las subunidades β1 o β1B identificadas en pacientes con SBr y DPCI reducían la amplitud de la INa (Watanabe et al., 2008). Las mutaciones no modificaban la conductancia unitaria del canal, pero disminuían la expresión de canales Nav1.5 en la superficie de la célula.

El gen RANGRF (RAN guanine nucleotídeo liberación factor) codifica MOG1, que interactúa con los canales Nav1.5 a través del lazo intracelular que une los dominios DII y DIII y es un importante componente para la normal expresión de los canales Nav1.5 en la membrana. Las mutaciones negativas dominantes en MOG1 pueden afectar al tráfico de Nav1.5 a la membrana, lo que conduce a la reducción de la INa y a la manifestación clínica del SBr (Kattygnarath et al., 2011). El gen GPD1L codifica la proteína similar a la glicerol-3-fosfato-deshidrogenasa 1 (GDL1-L) que regula el tráfico de la subunidad Nav1.5 a la superficie celular. Mutaciones en el gen GPD1L (A280V) reducen el tráfico y reducen la INa en aproximadamente un 50%; la coexpresión del mutante con canales nativos reducía la expresión de la superficie celular de SCN5A en un 30%, lo que explicaría el SBr y el deterioro de la conducción intraardiaca observada en los portadores de la mutación (London et al., 2007).

La proteína asociada a la membrana sarcolémica (SLMAP) codificada por el gen SLMAP es uno de los componentes de los túbulos T y del retículo sarcoplasmático localizado en los túbulos T y en el retículo sarcoplasmático. Dos mutaciones en SLMAP (V269I, E710A) alteraban el tráfico de canales Nav1.5 y la expresión en la superficie de la membrana (Ishikawa et al., 2012). Cerrone et al. (2014) demostraron que la pérdida de expresión de la proteína desmosomal placofilina-2 (PKP2) reducía la Nav1.5 en los discos intercalados en pacientes con SBr. El gen SCN10A, codifica el canal de sodio neuronal Nav1.8, que modula la expresión de SCN5A y la función eléctrica del corazón. Hu et al (2014) describieron mutaciones en SCN10A localizadas principalmente en las regiones transmembrana. Los pacientes con SBr que presentaban mutaciones en SCN10A eran más sintomáticos y mostraban intervalos PR y QRS significativamente más prolongados en comparación con los probandos sin mutaciones en SCN10A. La coexpresión heteróloga de WT-SCN10A con WT-SCN5A en células HEK casi duplicaba la INa en comparación con los canales nativos, mientras que la coexpresión de canales SCN10A mutados (R14L y R1268Q) con canales nativos SCN5A producía una reducción de la INa en un 80%, lo que reduciría la excitabilidad y conduciría al desarrollo de un sustrato arritmogénico. Otros estudios, reportaron bajo porcentaje de mutaciones en SCN10A en pacientes de raza caucásica (3,8%) y japoneses (2,5%) que no presentaban mutaciones en el gen SCN5A (Behr et al., 2015, Fukuyama et al ., 2015).

Por otra parte, mutaciones en el gen TRPM4 que codifica el canal TRP de la melastatina número 4 (TRPM4), un canal catiónico no selectivo activado por Ca2+ y permeable a cationes monovalentes (Na+ y L+) se asocian también al SBr (Liu et al., 2013). En pacientes con SBr se han descrito tanto mutaciones con ganacia como con pérdida de función del canal TRPM4, pero se desconoce cómo las mutaciones en TRPM4 pueden conducir al SBr. Debido a su efecto sobre el potencial de membrana de reposo, la reducción o el aumento de función del canal TRPM4 puede reducir la disponibilidad de canal de sodio y conducir así a SBr (Liu et al., 2013).

Mutaciones asociadas a una pérdida de función en los genes CACNA1C y CACNB2, que codifican las subunidades α y β 2b de los canales de Ca2+ tipo-L se han descrito en un 10% de los pacientes con SBr. Algunos de estos pacientes presentan un 'fenotipo mixto” en su ECG que combina las características clínicas de un síndrome de QT corto (QTc <360 ms) y un SBr tipo I (Antzelevitch et al, 2007; Burashnikov et al, 2010; Watanabe et al, 2008). Estas mutaciones presentan una reducida penetrancia y expresividad variable. CACNA2D1, que codifica la subunidad 2/ del canal de calcio tipo L, regula la densidad de corriente y la cinética de activación e inactivación del canal de Ca2+ y también se ha asociado al SBr (Burashnikov et al., 2010).

También se han descrito mutaciones con ganancia de función en genes que codifican canales que conducen corrientes de salida de L+ (KCND3, KCNE3, KCNE5 y KCNJ8) en algunos pacientes con SBr. Las mutaciones en el gen KCND3, que codifica un canal Kv4.3, conducen a un aumento de la corriente de Ito en el ventrículo derecho y se han relacionado con el SBr (Giudicessi et al., 2011). Se ha identificado una familia con SBr que presenta una mutación en el gen KCNE3, que codifica la subunidad β MiRP2 que se ensambla con la subunidad α Kv4.3 para formar el canal que genera la Ito (Delpón et al., 2008). Esta mutación reduce el efecto inhibidor de KCNE3 sobre los canales Kv4.3, lo que incrementa la amplitud y la cinética de la Ito. De acuerdo con la hipótesis de que el SBr se produce cuando hay un desequilibrio entre corrientes de entrada y de salida al final de la fase 1 del PA ventricular epicárdico, el aumento de la Ito dedería producir fenotipo ECG de SBr.

El gen KCNE5 localizado en el cromosoma X codifica una subunidad β auxiliar de canales L+ que generan la corriente Ito. Mutaciones en KCNE5 (p.Y81H, p.D92E, 93X) que incrementaban la Ito se identificaron en pacientes japoneses con SBr y FV (Ohno et al., 2011). Tal como acabamos de mencionar, sería de esperar que un aumento de la Ito desencadenaría el fenotipo ECG delSBr. La semaforina 3A (SEMA3A) es una proteína de origen natural que inhibe selectivamente Kv4.3 y un posible gen de susceptibilidad para el SBr (Boczek et al., 2014).

Una mutación sin sentido KCNJ8-S422L se ha identificado en el canal Kir6.1 (codificado por el gen KCNJ8) en pacientes con SBr y síndrome de repolarización temprana que se asocia a una ganancia de función en la IKATP en el rango de voltajes comprendido entra 0 mV y 40 mV (Medeiros-Domingo et al., 2010). Se ha especulado que esta mutación podría acentuar la actividad del canal KATP epicárdico, acortando la duración del PA epicárdico. Se ha descrito otra mutación sin sentido con ganancia de función en KCNJ8 que produce la activación de la IKATP en condiciones normóxicas al reducir la sensibilidad del canal a los niveles intracelulares de ATP (Barajas-Martinez et al., 2012).

Mutaciones en el gen KCNH2 asociadas a una ganancia de función (R164C, W927G y R1135H) incrementaban la densidad de la IKr; T152I, R164C y W927G, provocaban un desplazamiento negativo en las curvas de activación y R1135H prolongaba las constantes de tiempo de desactivación. (Wang et al., 2014). Mutaciones en los genes KCNH2 y KCNE5 no producen un SBr pero pueden modular r las manifestaciones del síndrome (Verkerk et al., 2005).

En los mamíferos, el canal HCN4 se expresa predominantemente en el nódulo sino-auricular central y aumenta la permeabilidad de la membrana al L+ y al Na+ en respuesta a la hiperpolarización generando una corriente marcapaso (If) induce la aparición de una fase de lenta despolarización diastólica que regula el automatismo cardiaco (DiFancesco, 2013). Las mutaciones con pérdida de función en el gen HCN4 reducen la amplitud de la If y pueden desenmascarar un SBr a través de un efecto bradicardizante (Ueda et al., 2004, 2009).

HEY2 codifica codifica un miembro de la familia HESR (hairy and enhancer of split-related) que se incluye dentro de la familia de factores de transcripción con dominios hélice-bucle-hélice básicos regula la expresión de SCN5A, la morfoloía del PA y la velocidad de conducción a través del tracto de salida del VD (RVOT). Un SNP (rs9388451) localizado cerca del gen HEY2 se ha asociado en un estudio de asociación del genoma completo (Bezzina et al., 2013).


Tabla. Bases genéticas del síndrome de Brugada (autosómico dominante)
Síndrome Locus Gen Gene product Current Function
BrS1 (10-25%)* 3p21 SCN5A Nav1.5 a subunit INa (-)
BrS2 3p24 GPD1-L glycerol-3-phosphate-dehydrogenase 1-like protein INa (-)
BrS3 (6.6%) 12p13.3 CACNA1C gCav1.2 α subunit ICa,L (-)
BrS4 (4.8%) 10p12.33 CACNB2B Cav1.2 β-2 subunit ICa,L (-)
BrS5 (1-2%) 19q13.1 SCN1B Nav1.5 β-1 subunit INa (-)
BrS6 11q13-14 KCNE3 MiRP2 β sununit Ito/IKs (+)
BrS7 11q23.3 SCN3B Nav1.5 β-3 subunit INa (-)
BrS8 (2%) 12p11.23 KCNJ8 Kir6.1 IKATP (+)
BrS9 (1.8%) 7q21-22 CACNA2D1 Cav1.2 αδ-1 subunit ICa,L (-)
BrS10 KCND3
KCND2		 Kv4.3 α subunit
Kv4.3 α subunit 		Ito
Ito		 (+)
BrS11 17p13.1 RANGRF MOG1 protein: Nav1.5 cofactor INa (-)
BrS12 3p21.2-p14.3 SLMAP Sarcolemmal membrane-associated protein INa (-)
BrS13 (4-5%) 12p12.1 ABCC9 SUR2A IKATP (+)
BrS14 11q23 SCN2B Nav α-2 subunit INa (-)
BrS15 12p11.21 PKP2 Plakophilin-2 INa (-)
BrS16 3q28 FGF12 Fibroblast growth factor homologous factor 12 INa /ICa,L (-)
BrS17 3p22.2 SCN10A Nav1.8 INa (-)
BrS18 6q22 HEY2 Nav1.5 INa (-)
** FGF12 Fibroblast growth factor homologous factor 12 INa /ICa,L (-)
** 19q13.33 TRPM4 FTransient receptor potential melastatin protein 4 NSCCa (-)
15q24.1 HCN4 α subunit If (-)
7q35 KCNH2 MKv11.1 IKr (-)
Xq22.3 KCNE5 MiRP4 β subunit Ito/IKs (+)
** 8q11.23 PXDNL Peroxidasin homolog (Drosophila)-like
3p22.33 CLASP2 Cytoplasmic linker associted protein 2 (participates in the membrane
16q12.2 IRX5 Iroquois homeobox 5 KCND3 (+)
7q36.2 DPPX Dipeptidyl-peptidase-like protein 6
7q21.11 SEMA3A Semaphorin 3A Ito (+)
(+): Ganancia de función. (-): Pérdida de función.
*20-25% (caucásicos), 10-15% (asiáticos)
**Novel genes identified and not linked to any Brugada Syndrome subtype yet.
FGF12: fibroblast growth factor homologous factor 12. IRX5: iroquois homeobox 5. NSCCa: calcium-activated non-selective cation channel function (mediates monovalent cations across membrane and contributes to the transient inward current Iti initiated by Ca2+ waves). RANGRF: RAN guanine nucleotide release factor. SLMAP: sarcolemmal membrane-associated protein SUR2A: cardiac specific sulfonyl urea receptor 2A subunit of the KATP potassium channel. TRMP4: transient receptor potential melastatin protein 4.

En conclusión, se han identificado más de 25 genes de susceptibilidad en pacientes con SBr y es probable que la heterogeneidad genética sea aún mayor, ya que la detección de mutaciones en los genes conocidos permite identificar una mutación en tan solo ~ 25–30% de los pacientes clínicamente afectados, lo que indica que 65–70 % de pacientes con BrS permanecen sin resolver genéticamente. Como consecuencia, el valor de las pruebas genéticas para fines de diagnóstico es limitado y no hay evidencia de que los resultados de éstas influyan en el manejo clínico o la estratificación del riesgo en BrS (Priori et al., 2012). Debido a la baja prevalencia de mutaciones no relacionadas con el gen SCN5A, se ha sugerido que es razonable realizar inicialmente en la mayoría de los pacientes un estudio genético para detectar mutaciones de SCN5A, realizando el estudio adicional de otros genes menores solo en circunstancias especiales y no se recomienda realizar tests genéticas en el ausencia de un ECG de diagnóstico (Ackerman et al., 2011). Además, la interpretación cuidadosa de las variantes identificadas es extremadamente importante para los pacientes con SBr o los miembros de la familia, especialmente para los probandos individuales o para las familias pequeñas. Algunos de los genes identificados solo han magnificado los problemas de interpretación al incrementar el "ruido genético" de fondo. Por tanto, es muy importante los resultados de las pruebas genéticas como estrictamente probabilísticos, en lugar de binarios/deterministas, por naturaleza. Una gran cantidad de variantes permanecen en el "purgatorio genético", y este número seguirá aumentando según la secuenciación del genoma/exoma se utilicen con mayor frecuencia. Se debe tener cuidado al interpretar las variaciones genéticas en estos otros genes menores porque las variantes de codificación raras se observan en una medida similar tanto en los casos como en los controles.

Bases electrofisiológicas

Las bases del SBr son desconocidas, existiendo un debate acerca de si en el SBr existe: 1) un trastorno de la repolarización asociado a un aumento en la dispersión transmural en la morfología del PA del ventrículo derecho que conduce a una pérdida de la morfología pico-cúpula a nivel del epicardio del ventrículo derecho que crearía la base para la aparición de arritmias por reentrada. 2) Un trastorno de la despolarización y de la velocidad de conducción en el ventrículo derecho (VD). Si estas dos hipótesis se excluyen mutuamente o si todos los casos de BrS se originan por el mismo mecanismo fisiopatológico, aún no está claro.

La hipótesis de la repolarización sugiere que el fenotipo del SBr se produce cuando hay un desequilibrio entre las corrientes de entrada y de salida al final de la fase 1 del PA en las células epicárdicas del ventrículo derecho (Figura)(Di Diego et al., 2002). Las células epicárdicas muestran un PA con una característica morfología de punta-cúpula debido a la marcada amplitud de la corriente transitoria (Ito) de salida de L+ y un PA más corto debido a la alta densidad de la IKs, mientras que la densidad Ito es más marcada en las células epicárdicas que en las endocárdicas (Yan y Antzelevitch, 1999; Antzelevitch, 2005,2006). Las mutaciones que disminuyen la amplitud de la INa e ICa en presencia de un marcado aumento en la amplitud de la Ito e IKs pueden producir rápida repolarización durante la fase 1 del PA, un marcado aumento de la muesca entre las fases 1 y 2 del PA, la desaparición de la cúpula y un marcado acortamiento de la DPA en el epicardio, pero no en las células endocárdicas del ventrículo derecho (VD). Esta diferencia entre endocardio-epicardio crea un acortamiento desproporcionado de los AP epicárdicos, lo que conduce a una marcada dispersión transmural de la repolarización en diferentes áreas del epicardio del VD que conduce una reentrada durante la fase 2 del PA y al desarrollo de extrasístoles estrechamente acoplados con una morfología de bloqueo de rama derecha que desencadenan una TV/FV. El epicardio del RVOT presenta una mayor densidad de Ito en comparación con el LV, lo que explica por qué solo las derivaciones precordiales derechas presentan la elevación del segmento ST tipo 1. La reducción de la corriente de Na+ cardiaca (o los bloqueadores de los canales de Na+) producen un acortamiento desproporcionado del AP epicárdico debido al marcado aumento de la Ito, lo que aumenta el gradieente de voltaje transmural entre distintas áreas del epicardio del VD, lo que incrementa la elevación del segmento ST y desenmasca un patrón ECG de tipo 1. La preponderancia del SBr en varones adultos (tras la pubertad) se explica probablemente por el hecho de que la Ito en el epicardio del VD presenta una mayor amplitud en hombres que en mujeres. Sin embargo, es difícil entender por qué las mutaciones afectan casi selectivamente al VD (no a ambos ventrículos) o por qué el patrón de ECG tipo 1 aparece en el ECG de manera intermitente y no de forma contínua. Por lo tanto, es probable que la presencia de una mutación sea necesaria pero no suficiente para producir la "firma" eléctrica de la enfermedad. Si es así, la presencia de anomalías estructurales puede jugar un papel importante (Frustaci et al., 2005; Yan et al., 1999).

Figura 1

Una explicación alternativa del patrón electrocardiográfico del SBr es la hipótesis de despolarización que sugiere que existe un retraso de la conducción en el RVOT secundario a anomalías estructurales (p. ej., inflamación, hipertrofia, vacuolación, apoptosis de cardiomiocitos, infiltración fibrofatty y fibrosis) y una menor expresión de la connexina (Cx) 43 que crea las condiciones óptimas para la reentrada (Nagase et al., 2002, Postema et al 2008; Wilde et al., 2010; Elizari et al., 2007). Se ha observado un retraso significativo en la conducción regional, una reducción en el gradiente de activación, la presencia de electrogramas fraccionados y formación de líneas de bloqueo de conducción funcional en la pared libre anterolateral del RVOT en comparación con el resto y el apex del VD en los pacientes con SBr (Lambiase et al., 2009; Coronel et al., 2005; Postema et al., 2010). Además, Nademanedee et al (2011) encontraron en pacientes con un patrón de Brugada tipo 1 y episodios de TV/FV la presencia de potenciales tardíos de baja amplitud, duración prolongada y fraccionados que se localizaban exclusivamente en la pared anterior del epicardio RVOT. Estos resultados confirman la presencia de un retraso de la despolarización a este nivel que facilitaría el desarrollo de los circuitos de reentrada epicárdica que se agravaría con la reducción del INa. El retraso en la conducción en el RVOT produce un gradiente eléctrico desde el RV más positivo al RVOT, lo que lleva a una elevación del ST en las derivaciones precordiales derechas y, a medida que el RVOT se despolariza más tarde (durante la repolarización del RV), este gradiente se invierte y la corriente neta fluye desde el RVOT hacia el RV, lo que resulta en una onda T negativa en las mismas derivaciones precordiales derechas (Meregalli et al., 2005). Este mecanismo ha ganado apoyo al observarse que la ablación epicárdica del RVOT suprime el fenotipo del SBr. Sin embargo, el comportamiento típico en los pacientes con SBr al incrementar la frecuencia de estimulación era una disminución de la elevación del segmento ST, una respuesta opuesta a la esperada en presencia de una conducción discontinua que sugería que el deterioro de la conducción no era la causa principal del ECG de BrS (Zhang et al., 2015). De hecho, estos autores demostraron que ambos mecanismos, conducción lenta discontínua y dispersión de la repolarización estabn presentes en el RVOT de los pacientes con SBr y que el retraso de la conducción no se limitaba exclusivamente al RVOT. Por lo tanto, es posible que algunos de estos cambios puedan ser el resultado, en lugar de la causa del sustrato BrS, que puede crear un estado similar a la hibernación debido a la pérdida de contractilidad en el RVOT secundario a la pérdida del domo AP. Se ha propuesto que los cambios iónicos responsables de SBr (es decir, la pérdida de la función INa e ICa y la ganancia de función de la Ito) pueden alterar la morfología AP para reducir la seguridad de la conducción en las uniones de alta resistencia, como las regiones donde existe una fibrosis extensa (Hoogendijk et al., 2010).

Manifestaciones clínicas

Son muy variables, desde pacientes asintomáticos a aquellos en los que la primera manifestación es una SCD (Antzelevitch et al., 2005,2006). Las manifestaciones clínicas más comunes son el síncope y las convulsiones, respiración agónica o la MSC producida por episodios de FV no sostenida que ocurren por lo general durante el sueño o en reposo. La función sinusal es normal, aunque taquicardias supraventriculares, en particular, la fibrilación auricular (FA), están presentes en el 20-30% de los pacientes y, de hecho, la FA puede ser la primera manifestación de un SBr (Kusano et al., 2008). El bloqueo AV y los retrasos de conducción intraventricular (intervalo HV de 60-75 ms) también son parte del fenotipo del SBr (Smits et al., 2002) y un alto porcentaje de los pacientes presentan una TV (o FV) inducible durante la estimulación ventricular programada. En los estudios electrofisiológicos se observa con frecuencia bloqueos AV y retrasos de la conducción intraventricular (intervalo H-V 60-75 ms), que explica la ligera prolongación del intervalo PR y la morfología de bloqueo de rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo en el ECG. Sin embargo, los parámetros hemodinámicos son normales. El ECG es muy variable a lo largo del tiempo incluso en un mismo paciente e incluso puede ser transitoriamente normal. Están los pacientes asintomáticos en quienes el electrocardiograma típico del síndrome se encuentra por casualidad durante un examen rutinario o durante un estudio a causa de la MSC de un familiar con SBr. En el otro extremo están los pacientes sintomáticos que han sido diagnosticados de síncope de causa desconocida o síncope vaso-vagal o de una FV idiopática, o aquellos en los que la administración de fármacos antiarrítmicos del grupo I desenmascara un patrón ECG oculto (Figura 1).

Se han descrito tres patrones en el ECG de los pacientes con SBr (Antzelevitch et al., 2005, 2006)(Figura 1).

  • Tipo 1: caracterizado por una elevación descendente del segmento ST ≥2 mm en más de una derivación precordial derecha (V1-V3), asociado con bloqueo incompleto o completo de rama derecha y onda T negativa. Este patrón permite realizar un diagnótico del SBr.
  • Tipo 2: caracterizado por una elevación del segmento ST ≥ 2 mm en precordiales derechas seguida de ondas T positivas o isobifásicas, lo que le confiere una morfología de silla de montar
  • Tipo 3: combina los dos patrones, con una elevación del punto J < 2 mm y del segmento STs ≤1 mm. Los tipos 2 y 3 no permiten concluir que el paciente presenta un SBr.

Figura 2


Es posible que los patrones electrocardiográficos difieran también según la mutación y que las variaciones observadas con el tiempo estén relacionados con cambios en el tono autonómico, la temperatura corporal o la frecuencia cardiaca (Benito et al, 2008; Mizusawa et al, 2012). La estimulación adrenérgica (isoproterenol), el ejercicio y el aumento de la frecuencia cardíaca disminuyen la elevación del segmento ST; de hecho, algunos pacientes con "tormentas de FV" pueden ser tratados eficazmente con una infusión i.v. de isoproterenol (Tanaka et al., 2001). Por el contrario, el ECG de Brugada a menudo es oculto y puede desenmascararse por fármacos y maniobras que aumenten el tono vagal, agonistas -adrenérgicos, bloqueantes β-adrenérgicos, fármacos antiarrítmicos del grupo I, antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos, hiperpotasemia, hipopotasemia, hipercalcemia, alcohol, cocaína, comidas pesadas, estados febriles, bradicardia (Brugada et al., 2000; Veerakul y Nademanee, 2012). La lista de los fármacos que pueden desenmascarar el ECG de Brugada y que se deben evitar los pacientes con SBr se puede consultar en www. brugadadrugs.org (see Table).

La fiebre desenmascara el SBr y precipita los episodios de TV. Dumaine et al (1999) identificaron una mutación en SCN5A (Thr1620Met) que en respuesta a un aumento de la temperatura aceleraba la inactivación y retrasaba la reactivación de la INa, lo que cponduciría a un predominio de la Ito durante la fase 1 del PA que aortaría marcadamente el PA endocárdico (Dumaine et al., 1999).

Tabla. Fármacos que pueden inducir un SBr (ver www.brugadadrugs)

  • Los fármacos antiarrítmicos de los grupos IA y IC (ajmalina, amiodarona, cibenzolina, disopyramida, flecainida, lidocaina,pilsicainida, procainamida), diltiazem, verapamil, beta-blockers, vernakalant IA y IC, diltiazem, verapamilo, beta-bloqueantes
  • Fármacos antianginosos: antagonistas del calcio, nitratos
  • Los fármacos psicotrópicos: bupropion, carbamazepina, clotiapina, ciamemazina, dosulepina, doxepina, fenitoína, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, lamotrigina, maprotilina, paroxetina, perfenazina, tioridazina
  • Anestésicos: bupivacaína, propofol, ketamina, tramadol
  • Otros: acetilcolina, alcohol, cocaína, antihistamínicos de primera generación (difenhidramina, dimenhidramina), edrofonio, indapamida, terfenadina/fexofenadina

La muerte súbita en pacientes con BrS generalmente ocurre durante el sueño o durante un bajo nivel de actividad física, lo que sugiere que las variaciones de la frecuencia cardíaca, el equilibrio simprovagagal, las hormonas y otros factores metabólicos pueden contribuir a este patrón circadiano. Es plausible que por la noche, durante el sueño, cuando el tono vagal suele aumentar y disminuye la actividad simpática, el sustrato es más susceptible a la arritmogénesis. Sin embargo, se necesitan más estudios para definir y comprender claramente la compleja interacción entre el sistema nervioso autónomo y los mecanismos arrítmicos de la EB.

Diagnóstico

Según las guías de 2015 de la Sociedad Española de Cardiología para el tratamiento de pacientes con arritmias ventriculares y la prevención de la SCD (Priori et al., 2015), el diagnóstico del SBr se basa en la historia clínica y en la identificación del patrón tipo 1 en el ECG (sin o tras la administración de un bloqueantes de los canales de Na+) y la presencia de uno de los siguientes criterios: 1) historia de episodios de TV/FV espontáneos o de MSC abortada; 2) historia familiar de MSC; 3) una historia familiar de un patrón tipo 1 en el ECG y 4) la presencia de síntomas relacionados con TV/FV: síncope, convulsiones o respiración agónica durante el sueño. En cualquier caso, es necesario descartar otras enfermedades que producen una elevación del segmento ST del ECG (isquemia, miocarditis, hipercalemia, hipercalcemia, displasia ventricular arritmogénica o embolismo pulmonar.

Recomendaciones Clase Nivel
Se diagnostica en pacientes con elevación del segmento ST con morfología de tipo 1 ≥2 mm en una o más derivaciones entre las precordiales derechas V1 y V2, que se produce espontáneamente o tras la administración i.v. de bloqueantes de los canales de sodio (ajmalina, flecainida, procainamida o pilsicainida) I C

Cuando el ECG es menos característico y en pacientes con un ECG normal es posible desenmascarar la elevación característica del segmento ST (patrón tipo I) en las derivaciones precordiales derechas tras la administración i.v. de fármacos que bloquean los canales de Na+ (ajmaline, flecainida, pilsicainida, procainamida) (Wilde et al., 2002; Atzelevitch et al., 2016). Estos fármacos producen un retraso adicional de conducción en el TSVD e inducen un gradiente transmural al acortar el PA más en las células epicárdicas que en las endocárdicas, lo que contribuye a la aparición de un patrón de tipo 1 en el ECG (Maregalli et al., 2005). Esta es la razón por la que se recomienda realiar un test de ajmalina en todos los pacientes con síncope de causa inexplicada o FV idiopática para excluir la presencia de un SBr. La infusión de estos fármacos debe terminar si el ensanchamiento del complejo QRS es ≥130% sobre la basal.

Ajmaline es un fármaco ideal para este propósito debido a su corta duración de acción (1 mg/kg en 10 minutos, máximo de 100 mg), pero la flecainida (2 mg/kg, máximo 150 mg en 10 minutos) es el fármaco más comúnmente usado. La sensibilidad y especificidad de la prueba de flecainida en probandos con mutación positiva para el gen SCN5A y sus familias es del 77% y 80%, respectivamente.

El test farmacológico no está indicado en pacientes asintomáticos con ECG tipo 1 en condiciones basales debido a la falta de valor diagnóstico adicional o en casos en los que se ha documentado que la fiebre induce un ECG tipo I, excepto para fines de investigación. Los pacientes con ECG de tipo I espontáneo en el momento del diagnóstico tienen un mayor riesgo de eventos arrítmicos que los pacientes que desarrollan un patrón de ECG típico sólo cuando se administra un bloqueante de los de canales de sodio. De hecho, cuando el patrón de ECG tipo 1 se obtiene con el test farmacológico pero nunca está presente de manera espontánea, el riesgo arrítmico es menor.

Se debate el valor de la estimulación eléctrica programada y no se dispone de datos concluyentes y prospectivos (Brugada et al., 2002, 2003; Probst et al., 2010); una historia familiar de MSC y/o la presencia de una mutación genética no influye en el riesgo arrítmico.

Sistema de puntaje propuesto para el diagnóstico del síndrome de Brugada (tomado de Antzelevitch et al., 2016)
Puntos
I. ECG (12-drivaciones/ambulatorio)
A. Patrón de ECG Brugada de tipo 1 espontáneo 3.5
B. Patrón de ECG Brugada tipo 1 inducido por la fiebre 3
C. Patrón ECG tipo 2 o 3 que se convierte en un tipo 1 con fármacos 2
* Solo otorga puntos una vez por la puntuación más alta dentro de esta categoría.
II. Historial clinica*
A. Paro cardíaco inexplicable o FV documentada/TV polimórfica 3
B. Respiraciones agónicas nocturnas 2
C. Sospecha de síncope arrítmico 2
D. Síncope de mecanismo poco claro o etiología no clara 1
E. Flúterfibrilación auricular en pacientes <30 años sin etiología alternativa 0,5
* Solo otorga puntos una vez por la puntuación más alta dentro de esta categoría.
III. Historia familiar*
A. Pariente de primer o segundo grado con BrS diagnosticado 2
B. MSC sospechosa (fiebre, nocturna, fármacos que agravan el Brugada) en un familiar de primer o segundo grado 1
C. MSC inexplicable en un pariente de primer o segundo grado <45 años con autopsia negativainexplicable <45 años en pariente de primer o segundo grado con autopsia negativa 0,5
III. Historia familiar*
A. Probable mutación patógena en el gen de susceptibilidad para el SBr 0,5
Score (requires at least 1 ECG finding)
≥3.5 puntos: SBr probable/definitivo. 2–3 puntos: SBr possible. <2 puntos: No diagnóstico.

Estratificación del riesgo

Aunque hasta el momento no existe un consenso sobre la estratificación de riesgo de pacientes con SBr, un episodio previo de MSC y el síncope son marcadores de alto riesgo para presentar arritmias ventriculares. La tasa de recurrencia de las arritmias ventriculares en pacientes con MSC abortada y SBr es del 17-62% a los 48-84 meses de seguimiento y la tasa de recurrencia de las arritmias ventriculares en pacientes con síncope y SBr del 19.6% a 24-39 meses seguimiento (Brugada et al, 2002, 2003; Priori et al, 2002; Zipes et al, 2006; Probst et al, 2010; Berne y Brugada et, 2012). Igualmente, los pacientes con síncope recurrente, respiración agónica durante el sueño o convulsiones de causa desconocida en presencia espontánea de un patrón ECG tipo 1 identifica a los sujetos con mayor riesgo de SCD. Sin embargo, cuando el tipo 1 ECG se desencadena a través de un test farmacológico, pero no está presente de forma espontánea, el riesgo arrítmico es menor. Por tanto, el reto es identificar y estratificar mejor el riesgo arrítmico en este grupo de pacientes, para poder seleccionbar aquéllos que deberían recibir un DAI. El valor de la estimulación eléctrica programada es muy debatido y no disponemos de datos prospectivos concluyentes (Priori et al., 2002; Brugada et al. 2002,2003; Probst et al., 2010); una historia familiar de MSC y/o la presencia de una mutación genética no influye en el riesgo arritmogénico.


Pronóstico

El síndrome de Brugada es extremadamente maligno. En los pacientes que sufren de síncope y en los pacientes recuperados de una casi MSC la incidencia de un nuevo episodio de FV es muy alta. El pronóstico de los pacientes asintomáticos es igualmente malo, ya que hasta un 10% de aquellos pacientes en los el síndrome se diagnosticó en un ECG de rutina presentará un episodio de FV en los dos años siguientes al diagnóstico.

Tratamiento

La educación y los cambios de estilo de vida para la prevención de las arritmias son críticos en pacientes con SBr (Priori et al., 2015). Se debe enseñar a todos los pacientes con un ECG de Brugada a tratar agresivamente cualquier episodio de fiebre y a evitar fármacos que producen el síndrome (http://www.brugadadrugs.org).

Si los episodios sincopales en un estado febril sugieren una arritmia maligna, se recomienda la prescripción rápida de antipiréticos. Los factores causales deben buscarse y corregirse de inmediato, como fiebre, un aumento del tono vagal durante un gastroenteritis, una hipopotsemia o la infusión de antiarrítmicos del grupo I con fines de diagnósticos.

Debido a que las arritmias ventriculares malignas son infrecuentes en pacientes asintomáticos con SBr (Probst et al., 2010) y generalmente no están relacionadas con la actividad física, la presencia de patrones ECG no contraindica la práctiva del deporte, aunque actualmente no se dispone de datos suficientes para hacer recomendaciones definitivas (Antzelevitch et al., 2016).

1. Desfibrilador automático implantable. En la actualidad, no existe un tratamiento médico (amiodarona, β-bloqueantes) eficaz para prevenir las arritmias y la muerte súbita en pacientes con SBr y la única estrategia terapéutica probada para la prevención de la MSC es implantar un DAI (Priori et al., 2013, 2015). Sin embargo, los CDI pueden presentar varias desventajas, especialmente en individuos jóvenes activos, que incluyen una alta tasa de shocks inapropiados (20–36% a los 21–47 meses de seguimiento) e inapropiados (20-36% a los 21-47 meses de seguimiento) (Berne y Brugada, 2012; Conte et al., 2015; Sacher et al., 2013).

Las guías de la ESC para el tratamiento de las arritmias ventriculares recomiendan la implantación de un DCI como tratamiento de primera línea en pacientes con SBr que hayan sobrevivido a un paro cardíaco abortado y/o con TV sostenida espontánea documentada (Clase I, C) (Priori et al., 2015) . Además, se debe considerar la implantación de un DAI en pacientes con un patrón de ECG de diagnóstico espontáneo tipo I y antecedentes de síncope (Clase IIa, C). Sin embargo, la implantación debe ser considerada caso por caso por un electrofisiólogo con experiencia en BrS, teniendo en cuenta la edad, el sexo, la presentación clínica, las características del ECG (fragmentación de QRS, la amplitud de Jp) y la preferencia del paciente. Implantar un DAI puede considerarse en pacientes con diagnóstico de SBr que desarrollan FV durante la estimulación ventricular programada con dos o tres extrastimuli en dos sitios (Clase II, C). Sin embargo, no está indicado implantar un DAI en pacientes asintomáticos sin ninguna de estas características. Considerando la baja tasa anual de eventos arrítmicos en pacientes asintomáticos es baja (0.5% versus 7.7% –10.2% en pacientes con FV y 0.6% –1.9% en pacientes con síncope) y los efectos físicos y sociales negativos, implantar un DAI en pacientes asintomáticos debe llevar un evaluación cuidadosa e individualizada (Probst et al., 2011). Una recomendación similar es válida para pacientes asintomáticos en los que la SBr se descubre solo tras la administración i.v. de un fármaco antiarrítmico del grupo I, ya que estos pacientes no desarrollan eventos a los 25 meses de seguimiento. La implantación de un DAI puede ser problemática en bebés o niños pequeños debido a la alta tasa de complicaciones.

Otros pacientes que podrían ser candidatos para un DCI son pacientes asintomáticos con antecedentes familiares de SCD, especialmente si la TV / FV puede inducirse en un estudio de electrofisiología (EPS) y presenta una prolongación del intervalo HV. Sin embargo, aunque Brugada et al (2005) propusieron que la inducibilidad de arritmia durante una EPS es un marcador de riesgo de VT/VF, independientemente de si el patrón de tipo 1 está o no presente y si son o no sintomáticos, otros estudios no han encontrado una correlación entre la inducibilidad y los eventos arrítmicos, lo que genera serias dudas sobre si se debe realizar una EPS en pacientes asintomáticos (Wilde y Viskin, 2011).


Estratificación de riesgo y tratamiento en el síndrome de Brugada (Priori et al., 2015) DAI: desfibrilador automatico implantable. ECG: electrocardiograma. EVP: estimulacion ventricular programada. FV: fibrilacion ventricular. TV: taquicardia ventricular * PO: 200-600 mg. i.v.: 800 mg/50 mL. ** 0.1-5 μg/min
Recomendaciones Clase Nivel
El único tratamiento capaz de reducir el riesgo de MSC es implantar un DAI I C
Se recomiendan los siguientes cambios en el estilo de vida a todos los pacientes con diagnóstico de síndrome de Brugada: I C
  • Evitar fármacos que puedan inducir elevación del segmento ST en las derivaciones precordiales derechas (http://www.brugadadrugs.org)
  • Evitar el consumo excesivo de alcohol y las comidas copiosas tardías
  • Tratamiento inmediato de la fiebre con fármacos antipiréticos
Se recomienda implantar un DAI en pacientes con diagnóstico de SBr: I C
  • Supervivientes a una parada cardiaca abortada y/o
  • Con TV sostenida espontánea documentada
Se debe considerar implantar un DAI en pacientes con un patrón de ECG de tipo I espontáneo diagnóstico y antecedente de síncope IIa C
Se debe considerar quinidina* o isoproterenol** en pacientes con SBr para tratar las tormentas eléctricas IIa C
Considerar la quinidina en pacientes cualificados para un DAI pero que presentan una contraindicación o lo rechazan y en pacientes que requieren tratamiento por arritmias supraventriculares IIa C
Se puede considerar implantar un DAI en pacientes con diagnóstico de SBr que sufran FV durante la EVP con 2 o 3 extraestímulos en 2 sitios IIb C
Se puede considerar la ablación con catéter para pacientes con antecedente de tormentas eléctricas o descargas repetidas del DAI IIb C

2. Estimulación cardiaca. Debido a que los episodios arrítmicos y la MSC en el SBr ocurren generalmente durante el sueño o en reposo y están asociados con ritmos cardíacos lentos podría existir un papel terapéutico potencial para la implantación de un marcapaso cardíaco (van den Berg et al., 2001). Algunos estudios sugieren que el valor predictivo de los estudios electrofisiológicos puede mejorarse limitando el protocolo de estimulación eléctrica a 2 extrastímulos (Sroubeck et al., 2016), pero esta observación no es apoyada por otros (Priori et al., 2012).

3. Ablación con catéter. Nademanee et al. (2011) demostraron que los poteniales tardíos de bajo voltaje, larga duración y fragmentados se concentraban casi exclusivamente en la cara anterior del epicardio del RVOT y que su ablación normalizaba el patrón ECG del SBr y prevenía la TV/FV, tanto durante los estudios electrofisiológicos como los episodios espontáneos de TV/VF recurrente (Nademanee et al., 2011). Resultados similares han sido observados en varios estudios lo que avalala efectividad de la ablación del sustrato epicárdico (Sacher et al., 2014, Shah et al., 2011). Recientemente, Brugada et al (2015) utilizaron flecainida para identificar la extensión de los electrogramas de bajo voltaje en la cara anterior del ventrículo derecho y en el RVOT. La ablación eliminaba los electrogramas bipolares anormales, normalizaba la elevación del segmento ST en las derivaciones precordiales derechas del ECG y evitaba la inducción de la TV/FV. Por lo tanto, la RFA puede ser considerada en pacientes con SBr con frecuentes choques de su DAI en repuesta a tormentas eléctricas recurrentes (Clase IIb, C) (Priori et al., 2015). Sin embargo, la ablación epicárdica es un procedimiento más difícil en comparación con el abordaje endocárdico y, en la actualidad, es necesario conocer mejor los pacientes óptimos para la ablación epicárdica del BrS.

4. Abordaje farmacológico del SBr. El tratamiento farmacológico del SBr va dirigido a restablecer el equilibrio en el iónico durante las fases iniciales del PA epicárdico en el VD para reducir la magnitud de la muesca del AP y restaurar su morfología pico-cúpula típica. La amiodarona y los β-bloqueantes son ineficaces (Brugada et al., 1998) y los fármacos antiarrítmicos de los grupos IC (por ejemplo, flecainida, propafenona) y IA (procainamida) están contraindicados ya que pueden desenmaracar el SBr. La disopiramida normaliza la elevación del segmento ST en algunos pacientes con SBr, mientras que desenmascara el síndrome en otros (Chinushi et al., 1997; Sumi et al., 2010). Debido al papel clave de la Ito, el objetivo terapéutico sería la utilización de un bloqueante selectivo, pero no disponemos de tal fármaco. El único agente con cierta actividad bloqueante selectiva de la Ito es la quinidina. La quinidina, los bloquea la Ito y la IKr, normaliza el patrón de electrocardiográfico, y tanto en modelos experimentales como en ensayos clínicos, es eficaz para restaurar el domo AP epicárdico, normalizan el segmento ST, previenen la reentrada de fase 2 y disminuyen la inducción de FV durante la estimulación eléctrica programada, las tormentas arrítmicas y el número de descargas de CDI apropiadas (Antzelevitch et al., 2016; Suzuki et al., 2000; Mok et al., 2004; Belhassen et al., 2002, 2004).

Hermida et al (2004) demostraron que la hidroquinidina previene la inducibilidad de TV/FV en el 76% de los pacientes asintomáticos con SBr, así como la recurrencia de la TV/FV en todos los pacientes con SBr y frecuentes descargas del DAI. Belhassen et al (2015) demostraron que quinidina, disopiramida o ambos fármacos a la vez, presentaban una eficacia del 90% en la prevención de la inducción de FV incluso tras la utilización de protocolos muy agresivos de extraestimulación. Tampoco se producían episodios arrítmicos entre pacientes con SBr tratados con quinidina durante un período de seguimiento medio de 10 años. En pacientes con SBr asintomáticos pero con TV/FV inducible, el 77% de los episodios dejaban de ser inducibles cuando se trataban con hidroquinidina 600 mg/día durante 6,2 a 3 años (Bouzeman et al., 2014). Por lo tanto, la quinidina debe considerarse en pacientes con síndrome de Brugada para tratar tormentas eléctricas y en pacientes en los que está indicada la implantación de un DAI, pero que lo rechazan, y en pacientes que requieren un tratamiento para la arritmias supraventriculares (Clase IIa, C) (Priori et al. , 2015). Se recomendaron dosis diarias entre 600 y 900 mg, si se toleran (Viskin et al., 2009). Sin embargo, la quinidina es un fármaco con un considerable potencial proarrítmico y en tratmientos crónicos produce una alta tasa de reacciones adversas (gastrointestinales, disfunción hepática, trombocitopenia, reacciones alérgicas, síndrome del seno enfermo y prolongación del intervalo QT). Además, la quinidina no está disponible en muchos países (se reemplaza por bepridil en Japón) (Viskin et al., 2009). Curiosamente, la colestiramina es eficaz para controlar la diarrea inducida por la quinidina.

La Figura resume los resultados de quinidina e hidroquinidine en diversos ensayos clínicos.

Recientemente, Mazzanti et al (2019) estudiaron 53 pacientes que fueron tratados con quinidina (439 ± 115 mg/dia) durante 5 años, observandpo que a estas bajas dosis la quinidina reducía la incidencia de arritmias que ponían en peligro la vida del paciente en un 26%. Sin embargo, durante el tratamiento con quinidina un 15% de los pacientes desarrollaron este tipo de eventos. Lo interesante es que la discontinuación del tratamiento a estas dosis de quinidina era muy inferior con respecto al uso de dosis plenas de quinidina (6% vs 26%).

La aparición de FV espontáneas en pacientes con SBr se relaciona a menudo con aumentos en el tono vagal y responden a un aumento del tono simpático. De hecho, la infusión i.v. de isoproterenol (0.1 to 1-3 μg/min), que aumenta la corriente de entrada de Ca2+ (ICa) y restaura la morfología de los potenciales de acción epicárdicos y reduce la dispersión transmural de la repolarización, se ha utilizado con éxito para controlar las tormentas arrítmicas y para suprimir la inducción de TV/FV tras estimulación programada, particularmente en niños (Class IIa)(Maury et al., 2004, 2005; Suzuki et al. 2000; Tanaka et al., 2001; Mok et al., 2004; Belhassen et al., 2002; Shimizu et al., 2001; Watanabe et al., 2006; Antzelevitch y Fish, 2006; Ohgo et al., 2007; Pellegrino et al., 2013; Priori et al., 2013).

Loa agonistas -adrenérgicos (isoproterenol, denopamina, orciprenalina que aumenta la ICaL), tedisamil (un bloqueador de la Ito), los inhibidores de la fosfodiesterasa III (p.ej., el cilostazol que normaliza el segmento ST, muy probablemente al aumentar la ICa y reducir Ito al incrementar losniveles de cAMP y la frecuencia cardíaca)(Ohgo et al., 2007; Tsuchiya et al., 2002; Agac et al., 2014), el dimetil litospermato B, denopamina o bepridil son efectivos en la supresión de la FV. Se ha informado que el bepridil suprime la TV / FV en varios estudios de pacientes con BrS posiblemente debido a (1) la inhibición de Ito; (2) aumento de INa pico y tardío mediante la regulación ascendente de los canales de sodio; y (3) la prolongación del intervalo QT a velocidades lentas, lo que aumenta la pendiente QT / RR (Ohgo et al., 2010; Sugao et al., 2005; Aizawa et al., 2013; Murakami et al. 2010; Antzelevitch et al. , 2016). Se ha informado que la combinación de cilostazol más bepridil suprime la fibrilación ventricular recurrente relacionada con los síndromes de onda J. (Shinohara et al., 2014).

En la fase aguda, el isoproterenol IV (0,1 a 1-3 μg / min) aumenta la corriente de Ca2 + de tipo L, restaura la cúpula de los potenciales de acción epicárdicos, reduce el grado de heterogeneidad local y transmural y se ha utilizado con éxito para controlar las tormentas arrítmicas y para suprimir la inducción de TV / FV particularmente en niños (Clase IIa) (Maury et al., 2004, 2005; Suzuki et al. 2000; Tanaka et al., 2001; Mok et al., 2004; Belhassen et al., 2002; Shimizu et al., 2001; Watanabe et al., 2006; Antzelevitch y Fish, 2006; Ohgo et al., 2007; Pellegrino et al., 2013; Priori et al., 2013). La FV espontánea en pacientes con BrS a menudo se relaciona con aumentos en el tono vagal y responde al tratamiento mediante un aumento del tono simpático a través de la administración de isoproterenol. La administración de isoproterenol es una recomendación de Clase IIa para pacientes con BrS que presentan tormentas eléctricas (Priori et al., 2013).

Referencias

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