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Canalopatías. Canales iónicos cardiacos
     
 
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La rápida despolarización (fase 0) de los potenciales de acción de las células musculares auriculares y ventriculares y del sistema His-Purkinje es debida a la entrada de Na+ a través de canales activados por cambios de voltaje que generan la corriente INa. Esta corriente determina la excitabilidad y la velocidad de conducción de los PA a través de las aurículas y los ventrículos (George 2005). Además, los canales de Na+ dependientes de voltaje son el receptor de los anestésicos locales y de los fármacos antiarrítmicos del grupo I.

1. Estructura

Los canales de Na+ voltaje-dependientes están compuestos por una subunidad a (Nav1.5, 260 kDa) codificada por el gen SCN5A y una o más subunidades β (Navβ1.-4; 33-36 kDa) codificadas por los genes SCN1B-SCN4B (Goldin y cols., 2002; Morgan y cols., 2000). La mayoría de los canales de Na+ cardíacos son resistentes (KD, 2-6 6 μM) tetrodotoxina (TTX), aunque también se ha demostrado la expresión de otras subunidades a neuronales (Nav1.1, Nav1.3 y Nav1.6) sensibles a tetrodotoxina (KD = 1-10 nM) en el miocardio cuya función aún no está del todo clara (Nerbonne y Kass, 2005), aunque podrían jugar un papel en la actividad marcapaso del nodo SA (Lei et al., 2007). La localización subcelular de la subunidad a a nivel de los discos intercalares confirman su importante papel en la regulación de la conducción cardiaca (Kucera y Rudy, 2002).

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Figura 1. Topología de la subunidad alfa del canal de sodio cardiaco. Se observa que consta de 4 dominios (DI-DIV), cada uno constituido por 6 segmentos transmembrana (S1-S6). SF: filtro de selectividad. TTX: sitio de unión para la tetrodotoxina. VS: sensor de voltaje.

 

2. La subunidad α

Es un complejo de heteromultimérico proteico integral que consta de cuatro dominios homólogos (D1-D4), cada uno de los cuales contiene seis segmentos α-hélice transmembrana (S1-S6, de 19 a 27 aminoácidos) (Figura 1). Los extremos C-y N-terminal y los lazos de unión de los dominios entre sí son intracitoplasmáticos. Los segmentos S5-S6 y el lazo P de cada dominio forman el poro del canal que penetra en el interior de la membrana y contiene el filtro de selectividad del mismo (Yamagishi et al, 2001; George, 2005; Yu y Catterall, 2003). La mayor parte de los residuos que forman los segmentos S5 y S6 son hidrófobos, mientras que en los S1-S3 hay pocos residuos cargados (20 cargas negativas). Sin embargo, en el segmento S4 uno de cada tres residuos está cargado (arginina o lisina: 4 en DIS4, 5 en DIIS4 y DIIIS4 y 8 en el DIVS4). Por tanto, el segmento S4, que funciona como sensor de voltaje (Stühmer et al, 1989; George, 2005; Yu y Catterall, 2003). Durante la despolarización alrededor de 12 de las 22 cargas que forman parte del sensor de voltaje, se desplazan siguiendo un movimiento en espiral a través del campo eléctrico transmembrana, iniciando así un cambio conformacional que facilita la apertura del canal de Na+ (Stuhmer et al., 1989). Como consecuencia, 3 cargas positivas del segmento S4 del dominio DIV, que previamente estaban embebidas en la membrana, quedan expuestas en la superficie externa y otras 2 cargas quedan expuestas en la superficie interna (Yang y Horn, 1995; Catterall, 2000). El enlace citoplásmico entre los dominios DIII y DIV contiene una secuencia de isoleucina-fenilalanina-metionina (IFM), que actúa como una partícula de inactivación que ocluye el poro del canal, dando lugar a la inactivación del canal tras la apertura del canal (Stuhmer et al., 1989 Patton et al., 1992, West et al., 1992). La subunidad α contiene también el receptor también para los anestésicos locales, antiarrítmicos y anticonvulsivos, formado por residuos localizados en el S6 de los dominios DI, DII y DIV.

Estudios de mutagénesis dirigida y la utilización de diversos fármacos y toxinas han revelado que en los lazos P del canal de Na+ existen cuatro residuos cargados (asparragina en DI, glutámico en DII, lisina en DIII y alanina en DIV), el denominado “locus DEKA”, que forma un anillo que, junto con otro anillo externo (formado por dos residuos glutámico, una metionina y una asparragina), conforman una estructura que determina la conductancia y la selectividad iónica (Noda y cols., 1989; Terlau y cols., 1991). La sustitución de los aminoácidos del locus DEKA por 4 residuos de glutámico (EEEE) presentes en posiciones análogas en el canal de Ca2+, convierten a los canales de Na+ en selectivos para el Ca2+ (Heinemann y cols., 1992).

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3. Unidades auxiliares

Cuatro β diferentes subunidades (33-36 kDa) codificadas por SCN1b, SCN2b, SCN3b y SCN4b, respectivamente, son glicoproteínas transmembrana de tipo 1 con un único dominio transmembrana, un extremo N-extracelular y un terminal C citoplasmático (Brackenbury e Isom, 2011). El extremo extracelular tiene una estructura homóloga a la superfamilia de inmunoglobulinas (IgG), lo que sugiere que las subunidades may pueden actuar como moléculas de adhesión celular que regularían la adhesión de los canales al sarcolema y facilitarían la interacción de los canales de Na+ con gran una variedad de moléculas de señalización (Makita et al., 1996; Isom, 2001, Brackenbury e Isom, 2011). De hecho, las subunidades β interactúan con varias proteínas de la matriz extracelular, el citoesqueleto (anquirinas que regulan el tráfico de una variedad de proteínas de la membrana plasmática), proteínas transmembrana (cadherinas, conexinas) o implicadas en el tráfico intracelular desde el retículo endoplásmico al sarcolema (p.ej. la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa), o enzimas (Ca2+/calmodulina proteína cinasa II o CaMKII) (Xiao et al, 1999; Ratcliffe et al, 2001; Mohler et al., 2002).

Las subunidades β regulan la cinética de apertura-cierre del canal, la expresión de la subunidad α en la superficie de la membrana celular, su unión con otras moléculas de la matriz extracelular y del citoesqueleto y su localización preferente en discos intercalares. El dominio C-terminal de la subunidad β1 regula el tráfico del canal de Na+ y su localización, quizás a través de la anquirina-B y/o las interacciones con otros componentes del citoesqueleto como la actina. La subunidad β1 altera la cinética y la densidad de los canales de Na+. Así, la coexpresión heteróloga de SCN3B con SCN5A aumenta la densidad de los canales en la superficie de la célula y modifica la cinética de inactivación de la INa (Fahmi et al., 2001). Por otro lado, la interacción entre las subunidades α y β1.1 disminuye el bloqueo tónico y fásico producido por anestésicos locales y fármacos antiarrítmicos en los canales de Na+ cardiacos (Balser y cols., 1996; Makielski y cols., 1996). Por último, las mutaciones en los genes que codifican las subunidades are están presentes en varios síndromes arritmogénicos primarios, lo que confirma su importante papel en la regulación de los canales cardíacos de Na+.

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4. Estados conformacionales del canal de sodio

Durante el potencial de acción (PA) cardiaco, los canales de Na+ adoptan tres estados conformacionales: uno conductor (abierto-O) y dos no conductores (cerrado-C, inactivo-I)(Caterall, 2000; Balser, 2001) (figura 2). La transición entre estos estados es un proceso voltaje- y tiempo-dependiente que se conoce como gating.

Durante la diástole el canal se encuentra en un estado de C no-conductor y la probabilidad de que se abra es extremadamente baja. La despolarización de la membrana provoca un rápido aumento de la permeabilidad al Na+ debido a la apertura (activación) de los canales desde el estado C (C →O), permitiendo la entrada de Na+ a su través durante 1-2 ms, lo que genera la corriente rápida de entrada de Na+ (INa). A continuación, el canal se inactiva y cesa la entrada de Na+ (O →I). El estado inactivo (O → I, R → I) predomina a niveles despolarizados del potencial de membrana (tejidos isquémicos, hiperpotasemia). La inactivación se inicia simultáneamente con la activación, pero debido a que el proceso de inactivación es más lento los canales permanencen abiertos de forma transitoria y generan la INa durante la fase 0 del potencial de acción. Los canales que se encuentran en estado inactivo no se pueden volver a abrir hasta que se mueven desde el estado I al estado C; a este proceso se le denomina reactivación del canal, y es un proceso necesario para que el canal pueda volver a abrirse. En condiciones fisiológicas, esta transición tiene lugar durante los primeros 50-100 ms de la diástole por lo que, considerando que en ritmo sinusal el intervalo diastólico es entre 500-700 ms, cuando llega el siguiente latido la mayoría de los canales estarán en e4l estado C y, por tanto, disponibles para volver a abrirse. El proceso de reactivación se inicia cuando el potencial de membrana alcanza potenciales más negativos que –60 mV y dura varios milisegundos tras la repolarización de la membrana. En ocasiones, los canales de Na+ pueden transitar directamente desde el estado abierto al estado cerrado; a este proceso se le denomina deactivación del canal.

La inactivación de laINa cardíaca sigue un proceso biexponencial, por lo que hablamos de una “inactivación rápida” y otra “lenta”. Armstrong y Bezanilla (1977) propusieron el modelo de "bola y cadena" para explicar el proceso de inactivación rápida (Figura 2). Durante la despolarización, la compuerta de activación del canal se abre y la bola inicia un movimiento que permite su unión con la boca citoplasmática del canal a la que ocluye, impidiendo la entrada de Na+, por lo que el canal pasa al estado I. Se acepta que la secuencia"secuencia IFM " (Ile1488, Phe1489 y Met1490) localizada en el lazo de unión entre los dominios DIII y DIV actúa como una partícula de inactivación que interactúa con diversos aminoácidos localizados en la porción intracitoplasmática del segmento S6 o en el lazo S4-S5 del DIV; de esta forma ocluye y bloquea la porción intracitoplasática del poro del canal, lo que resulta en la rápida inactivación del canal tras su apertura juega un papel importante en la inactivación rápida del canal a través de su interacción (Armstrong, 1981; Stühmer et al, 1989;. Patton et al, 1992; McPhee et al., 1995, 1998; Catterall, 2003; West et al, 1992; Ulbricht, 2005; Vassilev y cols., 1989; Rohl y cols., 1999). De hecho, mutaciones en el residuo Phe1489 previene la inactivación (Kellenberger y cols., 1996), mientras que la inactivación se restaura con péptidos que contienen esta secuencia (Eaholtz y cols., 1994). Igualmente, mutaciones en la propia compuerta de inactivación, en las regiones que sirven de receptor para dicha compuerta y en el segmento S4IV que acopla la activación a la inactivación facilitan la reapertura del canal y producen un aumento de la amplitud de la INaL. El extremo C-terminal de la canal, que estabiliza la inactivación y reduce su probabilidad de reapertura, también participa en el proceso de inactivación del canal Nav1.5 (Cormier y cols., 2002; Motoike et al., 2004).

Figura 2. Mecanismo de inactivación de los canales de Na+ según el modelo de la "bola y la cadena" (ball and chain).

La inactivación lenta es un proceso que se prolonga durante varios cientos de milisegundos, por lo que los canales que la presentan permiten la entrada de Na+ durante las fases 1 y 2 del PA lo que genera la INaL que podrían participar, en cierto grado, en la regulación de la DPA auricular y ventricular (Carmeliet, 1987; Balser, 2001; Vilin and Ruben, 2001; Ulbricht, 2005). En condiciones normales, casi 99% de los canales de Na+ que se han activado durante la fase 0 se encuentran en estado inactivo y un 1% de los canales de Na+ persisten abiertos durante la fase de meseta del PA ya que presentan un proceso de inactivación lenta (Vilin y Ruben, 2001). Pero aunque la magnitud de la corriente lenta de entrada (INa,L) generada por estos canales que se inactivan lentamente es muy pequeña, la cantidad de Na+ que transportan puede ser casi equivalente a la de la corriente pico (INa) ya que la entrada persiste durante varios cientos de milisegundos. El proceso implicado en la inactivación lenta parece estar mediado por un complicado mecanismo en el que están involucrados los cuatro dominios del canal (O`Reilly y cols., 1999; Ulbricht, 2005), guardando cierta homología con la inactivación tipo-C de los canales de K+ (Roden y cols., 2002).

La amplitud de la INa,L generada a través de canales que persisten abiertos durante la fase 2 o meseta del PA puede aumentar marcadamente en condiciones patológicas (p.ej. isquemia, insuficiencia cardíaca, LQTS3), dando lugar a una prolongación del APD ventricular (intervalo QT del ECG). Mutaciones en lazo existente entre los dominios III y IV en SCN5A que aparecen en pacientes con SQTL3 alteran la inactivación del canal de Na+, facilitan la aparición de reaparturas repetitivas del canal y aumentan la amplitud de la INa,L, prolongan la DPA y pueden inducir la aparición de postpotenciales tempranos (Bennett et al., 1995).

Finalmente, una fracción muy pequeña de los canales de Na+ podría reactivarse durante la fase 3 del potencial de acción. La probabilidad de apertura del canal de Na+ en estas circunstancias se determina por la superposición de las curvas que describen la dependencia de voltaje de las curvas de activación e inactivación del canal de Na+ (Attwell et al., 1979). La posibilidad de que algunos canales puedan abrirse en esta "ventana" de voltaje implica que, en determinadas circunstancias, los canales inactivados pueden reabrirse a potenciales despolarizados y generar una pequeña "corriente de ventana" que puede contribuir a la duración de la APD (Figura 3B). Aunque en el miocardio sano esta v corriente de ventana jugaría un pobre papel durante el PA cardiaco (área de color gris), su papel podría incrementar en condiciones patológicas (área de color verde)  (Amin et al., 2010).

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5. Canalopatías de Na+

Varios síndromes arritmogénicos primarios que se transmiten de forma autosómica dominante y se asocian a mutaciones puntuales en los genes que codifican la subunidad a1 de los canales Nav1.5 cardíacos [p.ej., SQTL (SQTL 3, 9, 10, 12), SBr1, SRT, FA idiopática, defectos progresivos de la velocidad de conducción intracardiaca, parada auricular, síndrome del seno enfermo congénita, síndrome de muerte súbita del lactante y algunos tipos de cardiomiopatía dilatada arritmogénica]( George, 2005; Clancy and Kass, 2005).

Las mutaciones en SCN5A asociadas a una ganancia de función pueden incrementar la INa por 3 mecanismos (ver Clancy y Kass, 2005).


1) La forma más común es debida a la falta de inactivación del canal. Esto es lo que sucede con la delección ΔKPQ (Bennet et al., 1995) (Figura 4). Dado que esta secuencia es crítica para la inactivación rápida del canal, el resultado de la mutación es que los canales de Na+ no pasan del estado O al I y permanecen en éste, sino que los canales que han pasado al estado I pueden volver a activarse de forma repetida, generándose una marcada corriente tardía de entrada de Na+ (INaL) durante las fases 1 y 2 del PA (Figura 3A) (An et al., 1998). Ello conduce a una prolongación de la APD ventricular que facilita la reactivación de la ICa y la génesis de pospotenciales tempranos que pueden desencadenar una TV polimórfica (torsades de pointes) (Clancy and Rudy, 1999). Mutaciones del gen SCN5A situadas en el extremo C-terminal del canal de los pacientes con SQTL3 (E1784K, 1795insD, Y1795C) interrumpen la inactivación y dan lugar también a un aumento de la INaL de forma similar a ΔKPQ (An et al, 1998;. Rivolta et al, 2001; Veldkamp et al, 2000).

Figura 4. Mecanismos por el que la delección ΔKPQ pueden incrementar la INaL. Puede observarse que la delección facilita la apertura repetitiva del canal de Na+ durante la aplicación de un pulso despolarizante ya que los canales que se habían inactivado vuelven de nuevo al estado activo de forma repetitiva, lo que genera la INaL. Este aumento de la INaL se asocia a una prolongación de la duración del potencial de acción y del intervalo QT del electrocardiograma.

 

2) Una segunda alteración implica la activación de lo que se denomina la “corriente ventana” ("window current") de Na+ (An et al., 1998), como consecuencia de que a un determinado rango de voltajes se superponen los procesos de activación e inactivación del canal (Figura 3B). En estas condiciones, es posible que un pequeño número de canales de Na+ pueda reactivarse durante fase 3 del PA y generar pospotenciales tempranos al final de la fase de repolarización (Amin et al., 2010).

Figura 3. Mecanismos por los que las mutaciones en el gen SCN5A pueden incrementar la INa. A) El aumento de la INa puede producirse por un cambio de dependencia de voltaje de la inactivación hacia potenciales de membrana más despolarizados (paso de los símbolos azules a los símbolos verdes) que conduce a la aparición de una corriente de ventana (área de color verde). (B) La mutación impide que el canal se inactive forma completa durante las fases 1-2 del potencial de acción, lo que genera una corriente tardía o sostenida de Na+ (INa,L). Tomado de Wilde y Brugada, 2011).



3) Un tercer mecanismo es el observado en la mutación I1768V, localizada en el extremo C-terminal del dominio IVS6 que no produce una ganancia evidente en la función del canal (Groenewegen et al, 2003; Rivolta et al, 2002). Sin embargo, los canales mutados presentan una recuperación de la inactivación más rápida que los canales nativos a un rango de potenciales de membrana a los que el canal puede volver a activarse. Las simulaciones han demostrado que la INaL producida como consecuencia de la reapertura del canal de Na+ también conduce a una marcada prolongación de la DPA y a la aparición de pospotenciales tempranos (Clancy et al., 2003).
Por último, mutaciones en los genes que codifican las subunidades β son responsables de diversos síndromes arrítmicos primarios (, lo que confirma su importante papel en la regulación de los canales de Na+ cardíacos (p.ej. SBr 5 y 7).

Por el contrario, dos mecanismos pueden reducir la INa La figura 5 muestra la dependencia de voltaje de la activación de la INa en condiciones normales y en condiciones en los que se produce un desplazamiento hacia potenciales más despolarizados. Este cambio conduce a una disminución de la INa. Un cambio de la dependencia de voltaje de la curva de inactivación también conducirá a una disminución de la INa, porque, para un potencial de membrana en reposo dado, hay menos canales de sodio disponibles. Ambos mecanismos, unidos a una recuperación más lenta de la inactivación (no se muestra), se han descrito en diversas mutaciones de SCN5A asociadas al SBr.

 

Figura 5. (A) Muestra la dependencia de voltaje de la activación de la INa en condiciones normales (cuadrados amarillos) y en condiciones en los que se produce un desplazamiento hacia potenciales más despolarizados (cuadrados rojos). Este cambio conduce a una disminución de la INa. B) Un cambio de la dependencia de voltaje de la curva de inactivación también conducirá a una disminución de la INa , porque, para un potencial de membrana en reposo dado, hay menos canales de sodio disponibles.

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6. Canalosoma

La Figura 6 muestra el complejo de proteínas que constituyen el canalosoma de sodio cardíaco humano. Se puede observar que, además de las subunidades a (Nav1.5) y b (Navβ1-2), el canal está asociado a otras proteínas, tales como la actina del citoesqueleto, la caveolina-3, la anquirina G o la a-sintrofina y a otras proteínas que participan en el tráfico de las subunidades desde el retículo endoplásmico (ER) al sarcolema (p.ej., la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa 1 o GPD1-L). A su vez, el canal puede ser modulado por múltiples vías de señalización, incluyendo la Ca2+/calmodulina proteína cinasa II (CaMKII), la proteína cinasa A (PKA) o las proteínas 13-3-3. Estas moléculas reguladoras y de señalización juegan un importante papel en la regulación del tráfico y de la expresión de los canales en la membrana, así como en el funcionamiento del canal.

La anquirina B es una proteína de anclaje que participa en la localización celular del intercambiador Na+-Ca2+, de la ATPasa Na+-K+ y del receptor del inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) (Figura 7). La caveolina-3 es una proteína que participa en los procesos de endocitosis y de señalización celular que facilita la transferencia de los canales de Na+ a la membrana celular desde el compartimiento intracelular. La a-sintrofina es un miembro de una familia de proteínas del complejo distrofina-glicoproteína que interactúa directamente con las proteínas del subsarcolema y los componentes de la matriz extracelular, facilitando la unión física entre el citoesqueleto y la membrana basal. También facilita la interacción entre Nav1.5, la óxido nítrico sintasa neuronal (NOSn) y la ATPasa de membrana PMCA2b que inhibe la síntesis de óxido nítrico (NO). El NO induce la nitrosilación de Nav1.5, disminuye su inactivación y aumenta la INaL. Mutaciones en el gen SNTA1, que codifica la sintrofina a1, liberan la inhibición que ejerce la PMCA4b sobre la NOSn, lo que facilita la nitrosilación de la canal y aumenta INaL (Figura 8) (Ueda et al., 2008).

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Figura 6. Muestra el canalosoma del canal de Na+. CaM: calmodulina; CaMKII: calcio-calmodulina cinasa tipo II; Cx43: conexina 43; FGF12B: factor de crecimiento fibroblástico 12; GPD1L: glicerol-3-fosfato deshidrogenasa 1; MOGI: proteína que regula el transporte núcleocitoplásmico y microtubular; Nedd4.2: e3-ubiquitina-proteina ligasa; PKA: Proteina cinasa A; PTPHI: Proteína tirosinafosfatasa I; SAP97: proteína de la familia MAGUK (membrane associated guanylate kinase homologues).

 

Figura 7. Esquema en el que se representan las diversas proteínas del canalosoma del canal de Na+ cardiaco humano.

 

Figura 8. Interacción entre el canal de sodio (SCN5A), la óxido nítrico sintasa neuronal (NOSn) y la ATPasa de membrana PMCA2b que inhibe la síntesis de óxido nítrico (NO). El NO induce la nitrosilación de Nav1.5, disminuye su inactivación y aumenta la INaL.

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