El diagnóstico diferencial debe hacerse con el LQT1 oculto y con elsíndromede Andersen-Tawill, ya que estos pacientes pueden presentar síncope o MSC durante el ejercicio (Tester et al., 2005). Una prueba de esfuerzo o de la administración de adrenalina i.v. ayuda al diagnóstico, ya que los pacientes con TVPC presentan una TV bidireccional, mientras que los pacientes con LQT1 oculto muestran una prolongación del intervalo QTc (Ackerman et al., 2002). Los pacientes con síndrome de Andersen-Tawil también pueden presentar una TV bidireccional. Sin embargo, las anormalías asociadas al síndrome de Andersen-Tawil (que afectan a la cabeza, la cara y las extremidades) y la prolongación del intervalo QT ayudan al diagnóstico.

Debido a la fuerte historia familiar, los familiares de primer grado deben ser estudiados (ECG, Holter y prueba de esfuerzo). Una ecocardiografía puede ser útil para demostrar la presencia de una cardiopatía estructural (enfermedad coronaria, displasia arritmogénica de ventrículo o miocardiopatía hipertrófica) que descartaría la presencia de un síndrome arritmogénico primario. Los pacientes con CPVT que portan mutaciones sin arritmias ventriculares durante la prueba de ejercicio (portadores silenciosos) también corren el riesgo de eventos arrítmicos. Sin embargo, el riesgo de eventos arrítmicos es mayor en pacientes con parada cardíaco abortada y en pacientes con mutaciones en el CASQ2 heredadas de forma recesiva.

Papel de la rianodina y calsecuestrina

La TVPC es el resultado de una anomalía en la regulación del Ca2+ intracelular, en la que participan dos proteínas localizadas en el retículo sarcoplásmico (RS): el canal de rianodina (RyR2) y la calsecuestrina. El RS es el principal depósito intracelular de Ca2+ y los canales RyR2 controlan la liberación de Ca2+ a partir del RS y desempeña un papel importante en el acoplamiento de excitación-contracción. Este proceso se inicia por la entrada del Ca2+ extracelular tras la activación de los canales de Ca2+ tipo-L durante la fase de meseta del PA cardiaco. Esta entrada de Ca2+ es insuficiente para activar directamente la respuesta contráctil, pero los iones Ca2+ se unen y activan los RyRs, lo que produce la liberación de altas concentraciones de Ca2+ desde el RS hacia el citoplasma y la activación de las proteínas contráctiles. Este mecanismo se conoce como liberación de Ca2+ producida por el Ca2+ (Ca2+-induced Ca2+ release). Durante la diástole, la [Ca2+]i disminuye como consecuencia de la activación de la ATPasa Ca2+-dependiente del RS (SERCA2a), que aumenta la incorporación del Ca2+ intracelular libre en el SR y del intercambiador Na+/Ca2+ (1 Ca2+: 3 Na+) y de la ATPasa Ca2+-dependiente (PMCA) situadas en la membrana celular.

El canal RyR2 es un homotetrámero compuesto por cuatro subunidades de 4959 aminoácidos. Cada monómero presenta 6 segmentos transmembrana que forman la región del poro del canal y presenta un largo extremo N-terminal intracitoplasmático que por el citoplasma en el espacio comprendido entre el SR y las membranas de los túbulos T. Este dominio N-terminal citoplásmico actúa como un anclaje para subunidades reguladoras, enzimas, moduladores (Ca2+, ATP, calmodulina) y fármacos (cafeína y rianodina) que regulan la actividad del canal. La TVPC1, autosómica dominante se asociada a mutaciones en el gen RyR2, que codifica al receptor de la rianodina (RyR2) del RS, donde actúa como un canal de Ca2+. Las mutaciones se localizan en 4 dominios de la proteína: I (residuos 77-466), II (2246-2534); III (3778-4201) y IV (4497-4959).

Bases genéticas

Los genes cuyas mutaciones se han asociado a la TVPC se muestran en la Tabla.

Una mayoría de los casos de TVPC (hasta 70%) se asocian con mutaciones con cambio de sentido en el gen RyR2 que se transmite de forma autosómica dominante con una penetrancia variable (media 80%) (Laitinen et al, 2001; Piori et al, 2001; Tiso et al, 2001). Las mutaciones se encuentran en algunas regiones ("zonas calientes") localizadas en el extremo N-terminal (residuos 77-466), el dominio central (2113-2534) y el extremo C-terminal (desde 3778 hasta 4959) (Leenhardt et al., 2012). Una minoría de pacientes (2%) presenta una forma recesiva, asociada a mutaciones en el gen CASQ2, que codifica la calsecuestrina-2, una proteína fijadora de Ca2+ también localizada en el RS y que contiene 399 aminoácidos. Esta proteína también regula la [Ca2+]i durante el ciclo cardiaco ya que contribuye a reducir la sobrecarga intracitoplasmática de Ca2+ durante la diástole (Lahat et al., 2001; Knollmann et al., 2006). Se han identificado mutaciones en otros genes (KCNJ2, TRDN, CALM1 y ANK2) implicados en la hemostasia intracelular del Ca2+ en pacientes con características clínicas similares a TVPC, pero no está claro si son fenocopias de la TVPC (Roux-Buisson et al. 2012; Priori et al., 2013).

Se identificaron mutaciones en los genes de triadina (TRDN) y de junctina (ASPH) en una cohorte de 97 pacientes con TVPC que producían una salida de Ca2+  desde el RS hacia el citosol y aumentaban la [Ca2+]i durante la diásole (Roux-Buisson et al., 2012). La triadina es una proteína que conecta CASQ a RyR2 y estabiliza el canal RyR2 (Bhuiyan et al., 2007; Roux-Buisson et al., 2012).Dos mutaciones TRDN, una eliminación de 4 pb y una mutación sin sentido, dieron como resultado codones de parada prematuros; p.T59R cuando se expresó en células COS-7 producía una liberación de Ca2+ desde el RS durante la diástole y a una sobrecarga de Ca2+ en los miocitos (Roux-Buisson et al., 2012). La pérdida de triadina también puede predisponer a la liberación no regulada de Ca2+ desde el RS. En ratones knockout para Trdn, la disminución de la inactivación Ca2+-dependiente de los canales de Ca2+ de tipo L parece promover una sobrecarga de Ca2+ en el SR y la liberación aberrante de Ca2+ dsede esta organella hacia el citosol.

Estudios de asociación del genoma completo han identificado al gen CALM1 que codifica la calmodulina 1 como responsable de la TVPC4 (Nyegaard et al., 2013). La calmodulina participa en la inactivación Ca2+-dependiente de la ICaL y, además, estabiliza el canal RyR2 reduciendo la probabilidad de que se abra durante la diástole, por lo que las variantes de CALM1 pueden producir fácilmente sobrecarga de Ca2+. Mutaciones en CALM1 también se han asociado con el SQTL y la FV idiopática. Las mutaciones en el gen CALM2 se han asociado con características superpuestas de los LQTS congénitos y CPVT.

Se han identificado mutaciones en el gen ANK-2 que codifica la anquirina-2 en un paciente con una TV bidireccional catecolaminérgica (Mohler et al., 2004). Estas mutaciines producían una pérdida de la expresión y cambios en la localización del NCX, la ATPasa Na+/K+-dependiente y del receptor InsP3 (del insositol-3-fosfato). También se ha descrito un solapamiento entre TVPC y SQTL7, pero su gravedad es desconocida.
Una mutación sin sentido en una región altamente conservada del gen SCN5A (I141V) ha sido implicada en TV polimótficas inducidas por el ejercicio. La mutación desplazaba la curva de activación hacia potenciales más negativos y aumentaba la corriente de la ventana de Na+ (Swan et al., 2014). Estudios de asociación del genoma completo han identificado otro locus en el cromosoma 7p22-p14 (homocigótico) en una familia con una TVPC altamente maligna con un patrón hereditario autosómico recesivo (Bhuiyan et al., 2007).

El gen TECRL que codifica la proteína similar a trans-2,3-enoil-CoA reductasa (Devalla et al., 2016). Se han identificado mutaciones en TECRL (p.Arg196Gln) en dos pacientes con parada cardiaca, peolongación del QT y arritmias auriculñares y ventriculares inducidas por estrés. Un tercer paciente sudanés diagnosticado de TVPC presentaba with CPVT had a una mutación homozigota en el sitio de empalme (c.331+1G>A) in TECRL. La [Ca2+]i diastólica era significativamente mayor en el mutante lo que podría explicar mayor la propensión a desarrollar postpotenciales tardíos durante la estimulación simpática.

Mecanismo arritmogénico de la TVPC.

Implica la activación inducida por las catecolaminas de los receptores β-adrenérgicos que activan la vía de señalización: adenilil-ciclasa - AMPc - activación de la proteína quinasa A dependiente de AMPc cíclico, que fosforila varias proteínas que juegan un papel clave en la regulación del ciclo del Ca²⁺ , incluyendo el canal RyR2. Ello aumenta la liberación de Ca²⁺ desde el RS y la [Ca2+]_i dutante la diástole . Las mutaciones en los genes RyR2 y CASQ2 aumentan la liberación espontánea de Ca²⁺ desde el RS durante la diástole. El aumento del Ca²⁺ intracitoplasmático puede conducir a la activación del intercambiador Na⁺/Ca²⁺ que activa una corriente de entrada transitoria despolarizante (ITI), que induce la aparición de pospotenciales tardíos (Figura). Si la amplitud de los pospotenciales tardíos es suficientemente alta como para alcanzar el potencial umbral pueden desencadenar extrasístoles o una TV/FV. Por tanto, los dos pasos más críticos en la arritmogénesis de la TVPC son el aumento en los niveles de catecolaminas y el aumento en la liberación deCa²⁺ desde el RS durante la diástole, lo que conduce a la aparición de postpotenciales tardíos que desencadenan la TV (Wilde et al., 2008). The risk of arrhythmic events is considered to be higher in patients carrying recessively inherited CASQ2 mutations (the more severe phenotype).

Los mecanismos responsables de la liberación de Ca²⁺ desde el SR en los canales RyR2 mutados no son bien conocidos. Sin embargo, el potencial arritmogénico de algunas mutaciones es atribuible (Figura): 1) a un marcado aumento en la sensibilidad del canal RyR2 al Ca2+, que resulta en un aumento de la frecuencia de los transientes de Ca²⁺ que se amplifica por el isoproterenol o al aumentar la frecuencia de estimulación, y disminuye el umbral para la actividad desencadenada (Fernández-Veasco et al., 2009). De hecho, se ha demostrado que la disfunción de los canales RyR2 asociadas a mutaciones en el gen RyR2 aumenta la liberación espontánea deCa²⁺ y la apaición de pospotenciales tardíos (Kannankeril et al., 2006). 2) Algunas mutaciones sensibilizan el canal a las catecolaminas (es decir, que la liberación de Ca²⁺inducida tras la activación de la vía AMPc-PKA se produce a niveles de Ca²⁺ intracitoplasmático más bajos) y/o reducen la [Ca²⁺] intraluminal umbral necesaria para la activación del canal como consecuencia de una interacción defectuosa entre los dominios del canal RyR2 (Uchinoumi et al., 2010). 3) Una disminución en el umbral para la actividad desencadenada; 4) se produce una pérdida de la capacidad del RS para almecanar Ca²⁺ pasa al citosol e incrementa la [Ca²⁺]i. 5) En ocasiones las mutaciones producen un remodelado estructural del RS.

Las mutaciones en el gen CASQ2 aumentan la liberación diastólica de Ca²⁺desde el RS y producen actividad desencadenada que es responsable de las arritmias (Liu et al., 2009). En modelos experimentales realizados en bicapas lipídicas se ha demostrado que la inhibición de CASQ2 aumenta la probabilidad de apertura de los canales RyR2 para una determinada concentración intraluminal de Ca²⁺, lo que confirma que la calsequestrina modula la probabilidad de apertura del canal RyR2 y contribuye a su deactivación tras la liberación de Ca²⁺ (Gyorke et al., 2004).

Curiosamente, aproximadamente en el 40% de los pacientes con una TVPC no se identifica la mutación resultante. Sin embargo, los pacientes con CPVT que portan mutaciones sin arritmias ventriculares durante la prueba de ejercicio (portadores silenciosos) también corren el riesgo de eventos arrítmicos.

Tratamiento

Las guías de la ESC de 2015 para el tratamiento de pacientes con arritmias ventriculares y la prevención de muerte súbita cardíaca (Priori et al., 2013) recomiendan:

1. Cambios en el estilo de vida. Debido a que el esfuerzo físico o emocional puede desencadenar la TVPC, se debe advertir a los pacientes acerca del riesgo que corren cuando practiquen casi cualquier tipo de actividad física vigorosa (Maron et al., 2004).
2. Tratamiento con β-bloqueantes. La piedra angular del manejo de la TVPC el la administración de β-bloqueantes sin actividad simpaticomimética intrínseca (van der Werf et al., 2012). La mortalidad de estos pacientes es muy alta, ya que el 30-58% de ellos fallecen antes de los 40 años de edad si no reciben un tratamiento con β-bloqueantes (Napolitano et al., 2007). Por tanto, todos los pacientes diagnosticados de TVPC e historia de taquiarritmias ventriculares deben recibir β-bloqueantes a la dosis más alta tolerable que se titulará de acuerdo con la prueba de esfuerzo y el Holter (Zipes et al., 2006). Esta recomendación es válida incluso en los pacientes asintomáticos.

Las guías Europeas (Priori et al., 2015) recomiendan administrar β-bloqueantes en todos los pacientes diagnosticados de TVPC, basado en la presencia de arritmias ventriculares espontáneas o inducidas por el ejercicio; también recomienda administrar β-bloqueantes a familiares con test genético positivo, incluso si tienen un test de ejercicio negativo. Sin embargo, hasta un 30% de los pacientes pueden desarrollar un evento arrítmico (definido como paro cardíaco abortado, descargas apropiadas de DAI y MSC) durante el tratamiento con β-bloqueantes durante un período de seguimiento medio de 8 años (Napolitano y Priori, 2007). Los pacientes que no responden al tratamiento deben considerarse con un riesgo muy alto.

Aunque no disponemos de estudios comparativos entre los distintos β-bloqueante existe una sólida evidencia de que el nadolol, un fármaco no selectivo con una semivida de 12-24 horas, es el fármaco más efectivo en términos de supresión de las arritmias ventriculares y tasas de eventos cardíacos durante las pruebas de ejercicio. Hayashi et al (2009) observaron tasas de eventos cardíacos más bajas en pacientes tratados con nadolol en comparación con otros bloqueadores beta. Sin embargo, este estudio no indicaba qué tipo y dosis de β-bloqueante estaban recibiendo los pacientes que no tomaban nadolol. Leren et al (2016) compararon el nadolol con otros bloqueantes β-adrenergicos selectivos (bisoprolol, metopolol), obervandpo que el nadolol era más efectivo para reducr la incidencia y gravedad de las arritmias ventriculares.

El nadolol presenta un efecto cronotrópico más pronunciado que otros β-bloqueantes y debido a su prolongada semivida produce un bloqueo más estable y duradero de los receptores β-bloqueantes y se puede administrar una vez al día (> 1.5 mg / kg / día), lo que se traduce en una mejor adherencia. El propranolol, otro β-bloqueante no selectivo, podría ser una alternativa en países donde el nadolol no está disponible. El beneficio de los bloqueadores se ha atribuido a su capacidad para bloquear el tono β-adrenérgico, para reducir la sobrecarga de Ca²⁺ intracelular y reducir la corriente de entrada de Ca²⁺ a través de los canales tipo-L durante estimulación adrenérgica.

Las guías de la ESC (Priori et al., 2015) le han dado una recomendación de clase IIa al uso de flecainida. El mecanismo por el que la flecainida mejoraría a los pacientes con TVPC incluye: a) un efecto de bloqueo directo en los canales de Na⁺ dependientes de voltaje que elevaría el umbral para la actividad desencadenada inducida por los postpotenciales tardíos (Bannister et al. 2015; Liu et al., 2011; Sikkel et al., 2013), y b) el bloqueo del estado abierto de los canales RyR2 (o un efecto indirecto sobre los mismos mediado a través de la unión a calmodulina u otros moduladores de RyR2 que disminuye la probabilidad de apertura de los canales, previene la liberación de Ca²⁺ a través de ldichos canales e inhibe la génesis de las postpotenciales tardíos y el inicio de la TV (Watanabe et al., 2009, 2011). En cardiomiocitos aislados de ratones CASQ2 KO la flecainida reduce la duración de la apertura del canal RyR2 , la frecuencia de los sparks de Ca²⁺ espontánea y la carga arritmogénia ventricular. Recientemente, se ha demostrado que flecainida disminuye la probabilidad de apertura de canal RyR2 e inhibe la aparición de pospotenciales temprana y de TV (Watanabe et al., 2009).

La flecainida suprime las arritmias ventriculares en pacientes sin una mutación patógena probada en los genes RYR2, CASQ2 o KCNJ2 (Biernacka y Hoffman, 2011; Jacquemart et al., 2012; Watanabe et al., 2013; Khoury et al., 2013; Kannakeril et al., 2017). En 33 pacientes con genotipo positivo que persistían sintomáticos o presentaban arritmias ventriculares graves persistentes a pesar de la terapia estándar máxima tolerada, la flecainida produjo una supresión parcial o completa de las arritmias ventriculares en el 76% de los pacientes y ningún paciente experimentó un empeoramiento de las arritmias ventriculares inducidas por el ejercicio (Van der Werf et al., 2011). Durante un seguimiento medio de 20 meses, 1 paciente sufrió un episodio de varios choques apropiados de su DAI relacionados con el incumplimiento terapéutico confirmado. Resultados similares se han descrito en pacientes con mutaciones CASQ2 y pacientes con CPVT con genotipo negativo. Por lo tanto, la flecainida podría agregarse al tratamiento con β-bloqueantes en pacientes refractarios a estos agentes (Van der Werf et al., 2012; Watanabe et al., 2009). Esta combinación es particularmente efectiva en pacientes que recibieron tratamiento farmacológico que podría considerarse subóptimo (es decir, un β-bloqueante no habitual como bisoprolol, carvedilol o sotalol) porque el nadolol no está disponible en su país o porque se administraba una dosis baja del β-bloqueante (nadolol <1 mg / kg de peso corporal por día). La dosis óptima de flecinida es de 150 a 300 mg/día; dosis inferiores a 100 mg/día se han asociado con una falta de respuesta terapéutica. A estas dosis, los efectos adversos de la flecainida son leves y rara vez conducen a la interrupción del tratamiento. Sin embargo, se recomienda que la prolongación del QRS relacionada con la frecuencia cardíaca se vigile de cerca en la prueba de ejercicio; Si el intervalo QRS se prolonga en> 25%, la dosis de flecainida debe disminuirse o suspenderse.

Un pequeño estudio evaluó la eficacia de la flecainida como monoterapia en 9 pacientes portadores de mutaciones en RYR2, que eran intolerantes o presentaban reacciones adversas a los β-bloqueantes (Padfield GJ et al., 2016). Todos los pacientes respondieron al tratamiento durante una mediana de seguimiento de 37 meses. Sin embargo, aunque la monoterapia con flecainida pudiera considerarse potencialmente una opción en los pacientes que son intolerantes a β-bloqueantes, no se recomienda el uso rutinario de la monoterapia con flecainida porque la evidencia es escasa.

La propafenona se estudió en un paciente de 22 años de edad con TVPC que portaba la mutación p.L4105F RYR2 y que sufría frecuentes descargas apropiadas del DAI y que era resistente al tratamiento convencional. La propafenona (900 mg/día) producía una disminución significativa en la frecuencia de las descargas del DAI y la supresión completa de las arritmias ventriculares en las pruebas de ejercicio a los 12 meses de seguimiento (Hwang et al., 2011).

Debido a que el flujo de Ca2+ a través de los canales de calcio de tipo L aumenta la liberación de Ca2+ inducida por Ca2+ a través de los canales RYR2 defectuosos o inadecuadamente regulados, se propuso que el verapamilo puede ser útil cuando se administra en combinación con bloqueadores (Swan et al., 2005; Rosso et al., 2007). Sin embargo, el beneficio inicial no se confirmó en un estudio a largo plazo. Otros fármacos farmacológicos, incluidos los bloqueantes de los canales de Na+, la amiodarona o el magnesio, carecen de eficacia en pacientes con TVPC (Leenhardt A et al. Circulation 1995; Sumitomo et al. Heart 2003).

3. La implantación de un DAI asociado a los β-bloqueantes, con o sin flecainida, es el tratamiento de elección en los pacientes con TVPC que sobrevivieron a un paro cardíaco, con síncopes recurrentes o con TV polimórfica o bidireccional a pesar del tratamiento médico óptimo y en pacientes seleccionados de alto riesgo con una fuerte historia familiar de MSC (Zipes et al., 2006). Sin embargo, el DAI no protege totalmente y existe un riesgo significativo de muerte arrítmica, y el tratamiento con un DAI sin el uso concomitante de β-bloqueantes es peligroso porque los choques del DAI, apropiados o no, pueden desencadenar la liberación de catecolaminas, lo que posteriormente resulta en múltiples choques (tormenta arrítmica) y la muerte (Mohamed et al., 2006). Por lo tanto, el DAI debe implantarse siempre en pacientes tratados con β-bloqueantes. Los DAI deben programarse para que produzcan las descargas después de un cierto retraso, para cardiovertir la FV en lugar de empeorar la TV. Además, dado que muchos pacientes con CPVT son niños, debemos recordar que las complicaciones de la implantación de un CDI (reintervenciones, revisión/extracción/reemplazo) son mayores en niños que en adultos (Miyake et al., 2013; Roses-Noguer t al., 2014; Roston et al., 2015).

4. La simpatectomía cardíaca izquierda selectiva puede ser una alternativa terapéutica en algunos pacientes en los que los β-bloqueantes están contraindicados o en pacientes con mala adherencia al tratamiento (algo bstante frecuente el pacientes jóvenes), cuando no se puede o no se quiere colocar un DAI y en pacientes con TV recurrente a pesar del DAI y del todos los tratamientos médicos indicados (Olde Nordkamp et al., 2014, Hofferberth et al., 2014; De Ferrari et al., 2016).

Las Directrices de la Sociedad Europea de Cardiología de 2015 para el tratamiento de pacientes con arritmias ventriculares y la prevención de la muerte súbita cardiaca (Priori et al., 2015) recomiendan: