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Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC)  
     
 

Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC)

 

La TVPC es un canalopatía hereditaria causado una alteración en el manejo intracelular de Ca2+  que aparece ya a la edad pediátrica (Leenhardt et al., 1995). Se caracteriza por un patrón de ECG normal en reposo (aunque algunos pacientes presentan bradicardia sinusal y un intervalo QT límite), ausencia de enfermedad cardíaca estructural y aparición de TV bidireccional, síncope y MSC inducidos por la estimulación adrenérgica, especialmente el ejercicio físico o el estrés emocional.

La prevalencia exacta de la TVPC es desconocida, pero se estima en aproximadamente 1:7.000-10.000. La edad media de inicio de los síntomas del CPVT (generalmente un episodio sincopal) es entre los siete y los doce años (Leenhardt y cols., Priori et al 2002, Postma et al 2005), aunque se han descrito casos en los que la TVPC aparece en la cuarta década de vida ha sido informó. Los pacientes con CPVT a menudo presentan antecedentes de palpitaciones, mareos y síncope en respuesta al ejercicio o las emociones, pero a veces la primera presentación puede ser una MSC; los antecedentes familiares de síncope o MSC están presentes en el 30% de los pacientes (Napolitano et al., 2007).

Antecedentes familiares de muerte súbita en familiares menores de 40 años están presentes en aproximadamente el 30% de los probandos con CPVT (Priori et al 2002). LA TVPC es una enfermedad altamente letal asociada con un 30% de riesgo de MSC por debajo de los 30 años de edad, pero alcanza el 50% a los 40 años en sujetos no tratados (Ferrero-Miliani et al., 2010). Se identifica como la causa subyacente de la muerte súbita en el 13% de los pacientes sin enfermedad cardiaca (Modi et al., 2011). El diagnóstico de la TVPC a edades muy jóvenes es un predictor de eventos cardiacos futuros (Hayashi et al., 2009). De hecho, los episodios de MSC aparecen entre 2 y 9 años de edad para los portadores de mutaciones en el gen RyR2 y entre 7 y 11 años en los portadores de mutaciones en el gen CASQ2 (Cerrone et al., 2009).

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1. Diagnóstico

Las manifestaciones clínicas de CPVT usualmente ocurren en la primera década de vida y son provocadas por la actividad física o el estrés emocional (Priori et al., 2002). El diagnóstico se basa principalmente en los antecedentes familiares, los síntomas y la aparición de arritmias durante la prueba de esfuerzo o la administración i.v. de catecolaminas. Durante el ejercicio o la administración de catecolaminas por vía i.v. los pacientes con TVPC desarrollan extrasístoles ventriculares con frecuencias por encima de 100-120 latidos por minuto, seguidos de un aumento en la complejidad de los extrasístoles ventriculares y rachas cortas de TV no sostenida. Si el ejercicio continua aumenta la duración de los episodios de VT y aparece una TV bidireccional (caracterizada por una rotación de 180º latido a latido del complejo QRS) que confirma el diagnóstico (Napolitano et al., 2007). Algunos pacientes, sin embargo, pueden desarrollar una TV polimórfica durante la prueba de esfuerzo (Cerrone et al., 2009). Una vez que finaliza la prueba de esfuerzo los cambios en el ECG se revierten de la misma manera que se han producido. Algunos pacientes TVCP también presentan arritmias supraventriculares y/o fibrilación auricular que se superponen con extrasístoles ventriculares y VT.

El diagnóstico diferencial debe hacerse con el SLQT1 oculto, ya que estos pacientes pueden presentar síncope o MSC durante el ejercicio (Tester et al., 2005). Una prueba de esfuerzo o de la administración de adrenalina i.v. ayuda al  diagnóstico, ya que los pacientes con TVPC presentan una TV bidireccional, mientras que los pacientes con SLQT1 oculto muestran una prolongación del intervalo QTc (Ackerman et al., 2002). Los pacientes con síndrome de Andersen-Tawil también pueden presentar una TV bidireccional. Sin embargo, las anormalías asociadas al síndrome de Andersen-Tawil (que afectan a la cabeza, la cara y las extremidades) y la prolongación del intervalo QT ayudan al diagnóstico.

Debido a la fuerte historia familiar, los familiares de primer grado deben ser estudiados (ECG, Holter y prueba de esfuerzo). Una ecocardiografía puede ser útil para demostrar la presencia de una cardiopatía estructural (enfermedad coronaria, displasia arritmogénica de ventrículo o miocardiopatía hipertrófica) que descartaría la presencia de un síndrome arritmogénico primario.

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2. Papel de la rianodina y la calsecuestrina

La TVPC es el resultado de una anomalía en la regulación del Ca2+ intracelular, en la que participan dos proteínas localizadas en el retículo sarcoplásmico (RS): el canal de rianodina (RyR2) y la calsecuestrina. El RS es el principal depósito intracelular de Ca2+ y juega un papel importante en el acoplamiento excitación-contracción. Este proceso se inicia por la entrada de Ca2+ extracelular tras la activación de los canales tipo-L durante la fase de meseta del PA cardiaco. Esta entrada de Ca2+ es insuficiente para activar directamente la respuesta contráctil, pero los iones Ca2+ se unen y activan los RyRs, lo que produce la liberación de altas concentraciones de Ca2+ desde el RS hacia el citoplasma y la activación de las proteínas contráctiles. Este mecanismo se conoce como liberación de Ca2+  producida por el Ca2+ (Ca2+-inducedCa2+release). Durante la diástole, la [Ca2+]i disminuye como consecuencia de la activación de la ATPasa Ca2+-dependiente del RS (SERCA2a), que aumenta la incorporación de [Ca2+]i en el SR, del intercambiador Na+/Ca2+ localizado en la membrana de la célula (1 Ca2+: 3 Na+) y la ATPasa Ca2+-dependiente  (PMCA) situada en la membrana celular.

El canal RyR2 es un homotetrámero compuesto por cuatro subunidades de 4959 aminoácidos. Cada monómero presenta 6 segmentos transmembrana que forman la región del poro del canal y presenta un largo extremo N-terminal intracitoplasmático que se extiende en el espacio entre el SR y las membranas de los túbulos T. Este dominio citoplásmico actúa como un anclaje para subunidades reguladoras, enzimas, moduladores (Ca2+, ATP, calmodulina) y fármacos (cafeína y rianodina) que regulan la actividad del canal. La TVPC1, autosómica dominante, está asociada a mutaciones en el gen RyR2, que codifica al receptor de la rianodina (RyR2) del RS, donde actúa como un canal de Ca2+. Las mutaciones se localizan en 4 dominios de la proteína: I (residuos 77-466), II (2246-2534); III (3778-4201) y IV (4497-4959).

Una minoría de pacientes (2%) presenta una forma recesiva, asociada a mutaciones en el gen CASQ2, que codifica la calsecuestrina-2, una proteína fijadora de Ca2+ también localizada en el RS y que contiene 399 aminoácidos. Esta proteína también regula la [Ca2+]i durante el ciclo cardiaco ya que contribuye a reducir la sobrecarga intracitoplasmática de Ca2+ durante la diástole.

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3. Bases genéticas

Una mayoría de los casos de TVPC (hasta 70%) se asocian con mutaciones dominantes en el gen RyR2 con penetrancia variable (media 80%) (Laitinen et al, 2001; Piori et al, 2001; Tiso et al, 2001). Las mutaciones se encuentran en algunas regiones ("zonas calientes") localizadas en el extremo N-terminal (residuos 77-466), el dominio central (2113-2534) y el extremo C-terminal (desde 3778 hasta 4959) (Leenhardt et al., 2012). Una minoría de los casos (2%) resultan de mutaciones recesivas en el gen de isoforma 2 de la calsecuestrina cardiaca (CASQ2) gen (Lahat et al., 2001; Knollmann et al., 2006). Se han identificado mutaciones en otros genes (KCNJ2, TRDN, CALM1 y ANK2) implicados en la hemostasia intracelular del Ca2+ en pacientes con características clínicas similares a TVPC, pero no está claro si son fenocopias de la TVPC (Roux-Buisson et al. 2012; Priori et al., 2013). Los genes cuyas mutaciones se han asociado a la TVPC se muestran en la Tabla.
El mecanismo arritmogénico de la TVPC implica la activación inducida por las catecolaminas de la proteína quinasa A dependiente de AMPc cíclico, que fosforila varias proteínas que juegan un papel clave en la regulación del ciclo del Ca2+, incluyendo el canal RyR2. La activación de la PKA aumenta la liberación de Ca2+ desde el RS. Las mutaciones en los genes RyR2 y CASQ2 aumentan la liberación espontánea de Ca2+ desde el RS durante la diástole. El aumento del Ca2+ intracitoplasmático puede conducir a la activación del intercambiador Na+/Ca2+ que activa una corriente de entrada transitoria despolarizante (ITI), que induce la aparición de pospotenciales tardíos. Si la amplitud de los pospotenciales tardíos es suficientemente alta como para alcanzar el potencial umbral pueden desencadenar extrasístoles o una TV (triggered arrhythmias). Por tanto, los dos pasos más críticos en la arritmogénesis de la TVPC son el aumento en los niveles de catecolaminas y el aumento en la liberación de Ca2+ desde el RS durante la diástole, lo que conduce a la aparición de postpotenciales tardíos que desencadenan la TV (Wilde et al., 2008).

Los mecanismos responsables de la liberación de Ca2+ desde el SR en los canales RyR2 mutados no son bien conocidos. Sin embargo, el potencial arritmogénico de algunas mutaciones es atribuible a un marcado aumento en la sensibilidad del canal RyR2 al Ca2+, que resulta en un aumento de la frecuencia de los transientes de Ca2+ que se amplifica por el isoproterenol o al aumentar la frecuencia de estimulación, y disminuye el umbral para la actividad desencadenada (Fernández-Valasco et al., 2009). De hecho, se ha demostrado que la disfunción de los canales RyR2 asociadas a mutaciones en el gen RyR2 aumenta la liberación espontánea de Ca2+ y los pospotenciales tardíos (Kannankeril et al., 2006). En ocasiones, las mutaciones sensibilizan el canal a las catecolaminas-agonistas (es decir, que la liberación de Ca2+ inducida tras la activación de la vía AMPc-PKA se produce a niveles de Ca2+ intracitoplasmático más bajos) y/o reducen la [Ca2+] intraluminal umbral necesaria para la activación del canal como consecuencia  de una interacción defectuosa entre los dominios del canal RyR2 (Uchinoumi et al., 2010).
Las mutaciones en el gen CASQ2 aumentan la liberación diastólica de Ca2+ desde el RS y producen actividad desencadenada que es responsable de las arritmias (Liu et al., 2009). En modelos experimentales realizados en bicapas lipídicas se ha demostrado que la inhibición de CASQ2 aumenta la probabilidad de apertura de los canales RyR2 para una determinada concentración intraluminal de Ca2+, lo que confirma que la calsequestrina modula la probabilidad de apertura del canal RyR2 y contribuye a su deactivación tras la liberación de Ca2+ (Gyorke et al., 2004).

Se identificado u una mutación en el gen ANK-2 que codifica la anquirina-2 en un paciente con una TV bidireccional catecolaminérgica (Mohler et al., 2004). Esta mutación producía una pérdida de la expresión y cambios en la localización del NCX, la ATPasa Na+/K+-dependiente y del receptor InsP3 (del insositol-3-fosfato). También se ha descrito un solapamiento entre TVPC y SQTL7, pero su gravedad es desconocida.
Estudios de asociación del genoma completo han identificado al gen CALM1 que codifica la calmodulina 1 como responsable de la TVPC4 (Nyegaard et al., 2013). La calmodulina participa en la inactivación Ca2+-dependiente de la ICaL y, además, estabiliza el canal RyR2, po lo que las variantes de CALM1 pueden producir fácilmente sobrecarga de Ca2+. Por otro lado, estudios de asociación genética con genes candidatos han identificado mutaciones en la triadina (TRDN) como causa de la TVPC5 (Roux-Biuisson et al., 2012). La triadina es una proteína que conecta CASQ a RyR2 y estabiliza el canal RyR2. La mutación puede conducir a una liberación de Ca2+ desde el RS durante la diástole y a una sobrecarga de Ca2+ en los miocitos.

Una mutación sin sentido en una región altamente conservada del gen SCN5A (I141V) ha sido implicada en TV polimótficas indcidas por el ejercicio. La mutación desplazaba la curva de activación hacia potenciales más negativos y aumentaba la corriente de la ventana (Swan et al., 2014). Estudios de asociación del genoma completo han identificado otro locus en el cromosoma 7p22-p14 (homocigótico) en una familia con TVPC con un patrón hereditario autosómico recesivo (Bhuiyan et al., 2007).

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Tabla. Genes implicados en la TVPC

Síndrome

Locus

Gen

Proteína

Corriente

Función

CPVT1 (60%, AD)

1q42-43

RYR2

RyR2 Liberación espontánea de Ca2+ desde el RS durante la diástole (+)
CPVT2 (AR) 1p13.3-p11 CASQ2 Calsequestrin Liberación espontánea de Ca2+ desde el RS durante la diástole (-)

CPVT?

4q25

ANK2

Ankyrin-N Liberación espontánea de Ca2+ desde el RS durante la diástole (+)

CPVT3

17q24.3

KCNJ2

α subunit Kir2.1 IK1 (+)

CPVT4 (AD)

14q32.11

CALM1

Calmodulina 1   (-)

CPVT4 (AR)

6q22.31

TRDN

Triadina   (-)

AD: autosómico dominante. AR: Autosmico recesivo. RS: retículo sarcoplásmico

3. Tratamiento

Dado que el esfuerzo físico o emocional puede desencadenar una TVPC, se debe advertir a los pacientes acerca del riesgo que corren cuando practiquen casi cualquier tipo de actividad física vigorosa (Maron et al., 2004). La mortalidad de estos pacientes es muy alta, ya que el 30-58% de ellos fallecen antes de los 40 años de edad si no reciben un tratamiento con β-bloqueantes (Napolitano et al., 2007). Por tanto, todos los pacientes diagnosticados de TVPC e historia de taquiarritmias ventriculares deben recibir altas dosis de β-bloqueantes que luego se titularán de acuerdo con la prueba de esfuerzo y el Holter (Zipes et al., 2006). Esta recomendación es válida incluso en los pacientes asintomáticos. El nadolol es el fármaco preferido por su prolongada semivida. El beneficio de los β-bloqueantes se ha atribuido a su capacidad para bloquear el tono adrenérgico, pero también pueden modular la sobrecarga de Ca2+ intracelular y reducir la corriente de entrada de Ca2+ a través de los canales tipo-L durante estimulación adrenérgica. Sin embargo, hasta un 30% de los pacientes pueden desarrollar un evento arrítmico durante el tratamiento (Napolitano and Priori, 2007), lo que en muchos casos se asocia al abandono del mismo. Los pacientes que han sufrido un episodio de FV y los que están hemodinámicamente inestables durante el tratamiento se consideran de alto riesgo. Se ha sugerido que el verapamilo puede ser útil si se coadministra con los β-bloqueantes, aunque ello no haya sido confirmado en un estudio a largo plazo (Rosso et al., 2007; Swan et al., 2005).

Recientemente, se ha demostrado que flecainida disminuye la probabilidad de apertura de canal RyR2 e inhibe la aparición de pospotenciales temprana y de TV (Watanabe et al., 2009). Esto sugiere que flecainida puede ser coadministrada con b-bloqueantes en pacientes refractarios a estos agentes (Van der Werf et al., 2011). Una combinación de flecainida y nadolol permitió la supresión completa de la FA junto con arritmias ventriculares en un niño con TVPC (Di Pino et al., 2014). El mecanismo de la flecainida implica la supresión de la liberación espontánea de Ca2+ del RS mediante la inhibición directa de RyR2 y la supresión de latidos desencadenados por bloqueo de canales de sodio (Watanabe et al., 2009, 2011).

La implantación de un DAI asociado a los β-bloqueantes es el tratamiento de elección en los pacientes que sobrevivieron a un paro cardíaco y en pacientes seleccionados de alto riesgo con una fuerte historia familiar de MSC (Zipes et al., 2006), pero hay que recordar que las complicationes de este tratamiento (reintervenciones, revisión/extracción/reemplazo) son más frecuentes en los niños que en los adultos.

La simpatectomía cardíaca izquierda selectiva puede ser una alternativa terapéutica en algunos pacientes en los que los b-bloqueantes están contraindicados o en pacientes con mal adherencia al tratamiento, cuando no se puede o no se quiere colocar un DAI y en pacientes con TV recurrente a pesar del DAI y del todos los tratamientos médicos indicados (Wilde et al. , 2008, Olde Nordkamp et al., 2014, Hofferberth et al., 2014).
Las Directrices de la Sociedad Europea de Cardiología de 2015 para el tratamiento de pacientes con arritmias ventriculares y la prevención de la muerte súbita cardiaca (Priori et al., 2013) recomiendan:

  1. Realizar cambios en el estilo de vida en todos los pacientes con diagnóstico de TVPC: evitar los deportes competitivos, el ejercicio extenuante y entornos estresantes (Nivel de evidencia: I, C).
  2. Se recomienda el uso de β-bloqueantes en todos los pacientes con diagnóstico clínico de TVPC, basados ​​en la presencia de arritmias ventriculares espontáneas documentadas o inducidas por estrés (Nivel de evidencia: I, C).
  3. La implantación de un DAI asociado a β-bloqueantes con o sin flecainida se recomienda en pacientes con diagnóstico de TVPC que experimentan paro cardiaco, síncope recurrente o VT polimórfica/bidireccional a pesar de un tratamiento óptimo (Nivel de evidencia: I, C).
  4. El tratamiento con β-bloqueantes debe considerarse en familiares genéticamente positivos, incluso después de una prueba de esfuerzo negativa (Nivel de evidencia: IIa, C).
  5. La flecainida debe considerarse además de los β-bloqueantes en los pacientes con diagnóstico de TVPC que experimentan síncope recurrente o TV polimórfica/bidireccional mientras reciben β-bloqueantes, cuando existen riesgos/contraindicaciones para un DAI, no se dispone de un DAI o el DAI es rechazado por el paciente (Nivel de evidencia: IIa).
  6. La flecainida debe considerarse además de los β-bloqueantes en pacientes con diagnóstico de TVPC y portadores de un CDI para reducir los choques del DAI (Nivel de evidencia: CII).
  7. La denervación simpática cardiaca izquierda puede ser considerada en pacientes con diagnóstico de CPVT que experimentan síncope recurrente o VT polimórfica/bidireccional/varios choques del DAI, mientras están tratados con β-bloqueantes o β-bloqueantes más flecainida y en pacientes que no toleran o presentan contraindicaciones para los β-bloqueantes (Nivel de evidencia: IIb, C)

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