La relación entre las mutaciones genéticas y los síndromes arritmogénicos primarios es cada vez más compleja ya que en ocasiones una misma mutación puede conducir a diferentes fenotipos en la misma familia o en un mismo paciente. En este caso hablamos de "síndromes solapados" (Remme y Wilde, 2008). Esto es muy común con las mutaciones en el gen SCN5A, que pueden causar viversos fenotipos, incluyendo combinaciones de LQT3, SBr, DPCI, síndrome del nodo del seno enfermo, FV idiopática y FA (Bezzina et al., 1999; Kyndt et al., 2001; Lupoglazoff et al., 2001; Makita et al., 2008; Makiyama et al., 2005; Shirai et al., 2002; Smits et al., 2005; Takehara et al., 2004; Veldkamp et al., 2003). Igualmente, mutaciones en el gen SCN3B pueden asociarse con DPCI y SBr (George, 2005; Watanabe et al., 2008).

En estos pacientes, las mutaciones del gen SCN5A reducen el INa >90% y desarrollan un fenotipo más maligno, incluido el síncope y la prolongación marcada de los intervalos PR y QRS. Varias variaciones patógenas en el gen SCN5A están asociadas tanto con DPCI como con SBr (Probst et al., 2006) y la combinación de SSS y SBr se identificaron en una familia con una mutación en SCN5A que producía una pérdida de función y reducción de la INa (Shimizu et al., 2009). El diagnóstico clínico y genético de los síndromes de superposición relacionados con mutaciones en SCN5A a menudo se complican por una penetrancia reducida y una expresividad variable de la enfermedad, incluso dentro de una misma familia. De hecho, una mutación en particular puede causar un fenotipo clínico mixto en un portador y un síndrome arritmogénico distinto en otro. En algunos pacientes, la presencia de una FA puede ser la primera expresión de un SBr latente que se manifiesta años después.

Una mutación de inserción en marco (1795insD) en el extremo C-terminal de NaV1.5 puede resultar en SBr o en SQTL3 en diferentes individuos de la misma familia (Bezzina et al., 1999). La mutación causa un defecto de inactivación que resulta en un aumento característico de la INaL y una prolongación de la repolarización a frecuencias cardiacas lentas (SQTL3); por otro lado, la mutación aumenta la inactivación lenta, retrasa la recuperación de la disponibilidad de canales de Na+ entre los estímulos y reduce la INa en respuesta a cambios rápidos de la frecuencia cardíaca (SBr) (Veldkamp et al., 2000). Ambas alteraciones predisponen a la aparición de arritmias en respuesta a cambios de frecuencia por diferentes mecanismos (Clancy y Rudy, 2002).

Curiosamente, dos mutaciones del mismo residuo (Y1795H o Y1795C) dan como resultado un SBr y un SQTL, respectivamente, lo que confirma que la región proximal del extremo C-terminal juega un importante papel en la función del canal Na+ (Rivolta et al., 2001). Los canales mutantes Y1795C se inactivan más lentamente que los canales nativos y generan una marcada corriente INaL que contribuyen a un marcado aumento de la entrada de Na+ dutante las fases 1 y 2 del PA y, por tanto, prolongan la DPA cardiaco, particularmente a frecuencia cardiacas lentas. Y1795H producía un desplazamiento hacia potenciales más negativos en la disponibilidad del canal, una aceleración del inicio de la inactivación, particularmente a voltajes cercanos al potencial umbral para la activación del canal, y reducía la densidad de la corriente INa pico. Estos efectos son consistentes con una reducción en las corrientes de entrada que puede explicar la elevación del segmento ST en pacientes con BrS.

Otra mutación (G1406R) en el lazo de unión entre DIII-S5 y DIII-S6 puede producir tanto un SBr como una DPCI (Kyndt et al., 2001; Chang et al., 2004) y los estudios de expresión de estos canales muestran que no hay corriente de Na+ a pesar del tráfico normal de la proteína, sugiriendo la presencia de genes modificadores puede influir en las consecuencias fenotípicas de una mutación en SCN5A. La deleción ΔK1500 localizada en el lazo entre los dominios III-IV de Nav1.5 está asociada con SBr, SQTL y DPCI (Grant et al., 2002). El SQTL se asocia típicamente con mutaciones con ganancia de función de los canales de Na+, mientras que el SBr y el DPCI se asocian típicamente con una pérdida de la función y una reducción de la INa. La mutación producía mñultiples efectos. A) Aumentaba la inactivación desde el estado cerrado unas 10 veces, lo que resulta en una marcada reducción de la disponibilidad de canales de Na+ en el rango de potenciales de reposo normales de la célula cardiaca; ello disminuye la INa y explica el fenotipo de SBr. A su vez, la aceleración de la rápida inactivación desde el estado abierto disminuye la INa pico lo suficiente para explicar el SBr y las alteraciones de la conducción alrededor de los nódulos SA y AV. b) Facilitaba el paso del esdo inactivo al activo lo que genera una INaL que prolongaría el APD y el intervalo QT en el ECG de superficie, y aumentaría la disponibilidad de las corrientes de entrada necesarias para desencadenar las despolarizaciones tempranas y tardías (Grant et al., 2002).

El BrS también se ha descrito en pacientes con SQTC asociado a mutaciones en los genes CACNB2 y CACNA1C (Antzelevitch et al., 2016).

Referencias

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