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Síndromes solapados  
     
 

En ocasiones, varios síndromes arritmogénicos coexisten en el mismo paciente. En este caso hablamos de síndromes solapados. Mutaciones en el gen SCN5A han sido identificadas en pacientes con SBr, SNE, DPCI y/o SQTL3 y mutacions en los genes SCN1B y SCN3B han sido descritas en pacientes con SBr y DPCI (George, 2005; Watanabe et al., 2008) . Igualmente, los pacientes con FA asociada a mutaciones en el gen SCN5A a menudo presentan fenotipos complejos, que incluyen combinaciones de LQTS, SBr, DPCI y SNE ( Bezzina et al, 1999;.. Kyndt et al, 2001; Makita et al, 2008;. Makiyama et al, 2005;. Shirai et al, 2002;. Smits et al, 2005;. Takehara et al, 2004; Veldkamp et al, 2003 ), pudiendo ser la presencia de FA la expresión de un SBr latente. Es decir, que mutaciones en el gen SCN5A pueden dar lugar a fenotipos contradictorios, asociados a mutaciones con ganancia de función de los canales de Na + (p.ej., SQTL) o con a una pérdida de la función (p.ej. SBr, SNE o DPCI) en los distintos miembros de una misma familia o el SBr está presente en un miembro y el SQTL3 en otro ( Bezzina et al., 1999 ). Es SBr también se ha descrito en en pacientes con SQTC que presentan mutaciones en los genes CACNB2 o CACNA1C. Finalemente, la frecuente asociación de síndromes que implican una repolarización temprana (SBr, SQTC y/o SRT) en un mismo individuo o en miembros de una misma famlia haonducido a que se proponga englobar estos tres cuadros bajo la denominanción de "síndrome que cursan con onda J".

Se han descrito pacientes con SQTL asociados a un SBr (Bezzina et al., 1999) o a un bloqueo congénito de la conducción AV congénita frecuencia-dependiente (V1777M) ( Lupoglazoff et al., 2001 ) y casos de SBr con conducción alterada ( Kyndt et al ., 2001 ). En estos últimos pacientes, las mutaciones SCN5A reducen la I Na > 90% y producen un fenotipo más maligno, que incluye síncope y una marcada prolongación de los intervalos PR y QRS del ECG. Una mutación (1795insD) en el extremo COOH de la subunidad Nav1.5 puede resultar en SBr o en SQTL (Bezzina et al., 1999) .

Una mutación (1795insD) en el extremo COOH de la subunidad Nav1.5 puede resultar en SBr o en SQTL (Bezzina et al., 1999) . La coxpression del canal nativo y del mutatnte en oocitos de Xenopus produce un desplazamiento de la curva de inactivación hacia potenciales más negativos y un desplazamiento de la curva de activación hacia valores más positivos; el resultado de ambos efectos es una reducción de la I Na durante la fase 0 del PA. Otra mutación en el gen SCN5A (G1406R) localizada en el lazo entre DIII-S5 y DIII-S6 puede producir un SBr o una DPCI. Los estudios de expresión demuestrsn que no es posible registrar la corriente de Na + aunque el tráfico de proteínas hacia de superficie de la membrana es normal ( Kyndt et al., 2001 ), lo que sugiere que un gen(es) modificador(es) podría influir en las consecuencias fenotípicas de la mutación SCN5A. La delección ?K1500 localizada en el lazo entre los dominios DIII-DIV se asocia con SBr, SQTL y DPCI ( Grant et al., 2002 ). La mutación: a) desplazaba la curva de inactivación del canal hacia valores más negativos y la curva de activación hacia valores más positivos; ello conduce a una marcada reducción de la I Na durante la fase 0 del PA que explicaría el SBr y las alteraciones de la conducción intracardiaca; b) aumenta marcadamente la I NaL , lo que explicaría la prolongación de la DPA (intervalo QT) y el aumento de la entrada de Ca 2+ requerida para inducir la aparición de pospotenciales tempranos y tardíos. Es de señalar que, sin embargo, las mutaciones en S4, una región cítica para la activatión, no suelen producir tal desplazamiento.

Curiosamente, las mutaciones Y1795H o Y1795C en el mismo residuo resultan en SBr y SQTL, respectivamente ( Rivolta et al., 2001 ). Y1795H acelera, mientras que Y1795C retrasa el comienzo de la inactivación y Y1795H (pero no Y1795C) produce un marcado desplazamiento hacia valores más negativos de la curva de inactivación; sin embargo, ambas mutaciones no modifican la cinética de reactivación del canal. Es importante que ambas mutaciones aumentan la densidad de la I NaL (más marcado en Y1795C) y ambas mutaciones facilitan la entrada del canal en un estado de inactivación lenta. Estos resultados confirman que la región C-terminal es una estructura potencialmente importante en el gating del canal. Ambas anomalías predisponen a las arritmias ventriculares en los extremos de la frecuencia cardíaca por diferentes mecanismos ( Clancy y Rudy, 2002 ). Así, mientras que la I NaL prolonga el intervalo QT más a frecuencias cardíacas lentas, el aumento de la inactivación lenta predispone a una pérdida en la disponibilidad del canal de Na + a frecuencias rápidas.

 

Referencias

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Bezzina C, Veldkamp MW, van Den Berg MP, et al. A single Na+ channel mutation causing both long-QT and Brugada syndromes. Circ Res 1999;85:1206 - 1213

Clancy CE Rudy, Y. 2002. Na(+) channel mutation that causes both Brugada and long-QT syndrome phenotypes: a simulation study of mechanism. Circulation 2002; 105 :1208-1213

Grant AO , Carboni MP , Neplioueva V , et al. Grant, A.O., et al. 2002. Long QT syndrome, Brugada syndrome, and conduction system disease are linked to a single sodium channel mutation. J Clin Invest 2002;110 :1201-1209.

Kyndt F, Probst V, Potet F, et al. Novel SCN5A mutation leading either to isolated cardiac conduction defect or Brugada syndrome in a large French family. Circulation 2001;104:3081 - 3086

Lupoglazoff JM, Cheav T, Baroudi G , et al. Homozygous SCN5A mutation in long-QT syndrome with functional two-to-one atrioventricular block. Circ Res . 2001;89:E16-21.

M akita N , Behr E , Shimizu W , et al . The E1784K mutation in SCN5A is associated with mixed clinical phenotype of type 3 long QT syndrome. J Clin Invest. 2008 ; 118 : 2219 - 2229 .

Makiyama T , Akao M, Tsuji K, et al. High risk for bradyarrhythmic complications in patients with Brugada syndrome caused by SCN5A gene mutations. J Am Coll Cardiol 2005;46:2100-2106.

Naomasa M. Phenotypic overlap of cardiac sodium channelopathies. Circ J. 2009;73:810-7.

Rivolta I, Abriel H, Tateyama M, et al. Inherited Brugada and long QT-3 syndrome mutations of a single residue of the cardiac sodium channel confer distinct channel and clinical phenotypes. J Biol Chem 2001;276:30623-30630.

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Smits JP, Koopmann TT, Wilders R, et al. A mutation in the human cardiac sodium channel (E161K) contributes to sick sinus syndrome, conduction disease and Brugada syndrome in two families. J Mol Cell Cardiol 2005;38:969 - 981.

Takehara N , Makita N , Kawabe J , et al. A cardiac sodium channel mutation identified in Brugada syndrome associated with atrial standstill. J Intern Med. 2004 ;255:137-142.

Veldkamp MW , Wilders R , Baartscheer A , et al. Contribution of sodium channel mutations to bradycardia and sinus node dysfunction in LQT3 families. Circ Res 2003;92:976-983.

Watanabe H, Koopmann TT , Le Scouarnec S , et al. Sodium channel ß 1 subunit mutations associated with Brugada syndrome and cardiac conduction disease in humans. J Clin Invest. 2008 ;118:2260-2268.