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Síndromes solapados  
     
 

La relación entre las mutaciones genéticas y los síndromes clínicos es cada vez más compleja ya que en ocasiones una misma mutación puede conducir a diferentes fenotipos en la misma familia o en un mismo paciente. En este caso hablamos de "síndromes solapados" (Remme y Wilde, 2008). Esto es muy comín con las mutaciones en el gen SCN5A, que pueden causar viversos fenotipos, incluyendo combinaciones de LQTS3, SBr, DPCI, síndrome del nodo del seno enfermo, FV idiopática y FA (Bezzina et al., 1999; Kyndt et al., 2001; Lupoglazoff et al., 2001; Makita et al., 2008; Makiyama et al., 2005; Shirai et al., 2002; Smits et al., 2005; Takehara et al., 2004; Veldkamp et al., 2003). De hecho, en algunos pacientes la presencia de FA puede ser la primera expresión de un SBr latente que se manifiesta años más tarde. Igualmente, mutaciones en el gen SCN3B pueden asociarse con DPCI y SBr (George, 2005; Watanabe et al., 2008).

Una mutación con desplazamiento del marco de lectura  (1795insD) en el extremo C-terminal de NaV1.5 puede dar lugar an SQTL3 o un SBr en diferentes individuos de la misma familia, o el SBr está presente en un miembro y el SQTL3 en otro (Bezzina et al. , 1999). 1795insD aumenta la inactivación lenta, y retrasa la recuperación de la disponibilidad de canales de Na+ entre los estímulos, lo que reduce la INa a frecuencias cardíacas rápidas (Veldkamp et al., 2000). La mutación también causa una característica INaL de las mutaciones SCN5A asociadas con LQTS y confiere mayor inactivación lenta reduciendo la disponibilidad de los canales de Na+ que es más característico del BrS. Se predice que ambas anormalidades predisponen a la arritmia ventricular en los extremos de la frecuencia cardíaca (Clancy y Rudy, 2002). Curiosamente, dos mutaciones del mismo residuo (Y1795H o Y1795C) dan como resultado BrS y LQTS, respectivamente, indicando que la región proximal del extremo C-terminal juega un importante papel en la función del canal Na+ (Rivolta et al., 2001). Los canales mutantes Y1795C inactivan se más lentamente que los canales WT y generan una corriente prominente que se mantiene durante la despolarización prolongada. Ambos cambios contribuyen a un marcado aumento de la INaL durante las fases temprana y tardía del PA y, por tanto, son consistentes con la prolongación de la DPA cardiaco. Y1795H producía un desplazamiento negativo en la disponibilidad del canal, una aceleración del inicio de la inactivación, particularmente a voltajes cercanos al potencial umbral para la activación del canal, y una reducción en la densidad de la corriente máxima. Estos efectos son consistentes con una reducción en la corriente interna que puede explicar la elevación del segmento ST en pacientes con BrS.

Otra mutación (G1406R) en el lazo de unión entre DIII-S5 y DIII-S6 puede producir tanto a SBr como un DPCI (Kyndt et al., 2001; Chang et al., 2004) y los estudios de expresión muestran que no hay corriente de Na+ a pesar del tráfico normal de la proteína, sugiriendo que el gen modificador (s) puede influir en las consecuencias fenotípicas de una mutación en SCN5A. La deleción ΔK1500 localiaza en el lazo entre los dominios III-IV de Nav1.5 está asociada con SBr, SQTL y DPCI (Grant et al., 2002). El SQTL se asocia típicamente con mutaciones con ganancia de función de los canales de Na+, mientras que el SBr y el DPCI se asocian típicamente con una pérdida de la función y una reducción de la INa. La mutación altera la inactivación, dando como resultado una corriente de Na+ persistente (INaL) y reduce la disponibilidad de los canales canales al producir cambios opuestos en la dependencia de voltaje de los procesos de inactivación y activación.

Varias variaciones patogénicas en el gen SCN5A están asociadas tanto con DPCI y con SBr (Probst et al., 2006) y BrS y enfermedead del nodo del seno enfermo se han identificado en una misma familia con mutaciones en SCN5A que producen una pérdida de función y una reducción de la INa (Shimizu et al., 2009). Los diagnósticos clínicos y genéticos de síndromes solapadas asociados amutaciones en SCN5A a menudo se complican aún más por la pobre penetrancia y la expresividad variable de la enfermedad, incluso dentro de una misma familia. De hecho, una mutación particular puede causar un fenotipo clínico mixto en un portador, y un síndrome arritmogénico individualizado en otro.

El BrS también se ha descrito en pacientes con SQTC asociado con mutaciones en CACNB2 o CACNA1C genes.

 

Referencias

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