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Canalopatías. Conceptos. Potencial de Acción Cardiaco  
     
 

Los miocitos cardiacos son células excitables que en respuesta a un estímulo generan un potencial de acción (PA) asociado a una respuesta contráctil. Un PA es un cambio reversible en el potencial de membrana producido por la activación secuencial de diversas corrientes iónicas generadas por la difusión de iones a través de la membrana a favor de su gradiente electroquímico. Así, durante la despolarización el interior celular pasa de estar cargado negativamente a estarlo positivamente (alcanzando +20 ó +30 mV) para luego repolarizarse hasta recuperar de nuevo los -85 mV

Las células auriculares, ventriculares y del sistema de conducción His-Purkinje, cuando están en reposo, presentan un potencial de membrana negativo (~-85 mV). Cuando la célula es excitada la membrana se despolariza y si esta despolarización supera el potencial umbral (~-65 mV) se genera un PA. Las prinicpales corrientes iónicas implicadas en la génesis del PA se resumen en las F iguras 1 y 2.

La primera fase de rápida despolarización o fase 0 del PA es consecuencia de la entrada masiva de iones Na+ a través de los canales de Na+ voltaje-dependientes que generan la corriente rápida de Na+ (INa). Estos canales se activan-abren con la despolarización, permiten el paso de Na+ durante 1 ó 2 ms y después pasan al estado inactivo (estado cerrado no conductor).

En la repolarización cardiaca distinguimos 3 fases. La fase 1 rápida repolarización es debida a la activación de una corrriente de rápida activación e inactivación, la corriente transitoria (Ito). No todas las células cardíacas presentan esta corriente de K +; sólo aquellos tejidos en los que están presentes (p. ej. His-Purkinje y epicardio ventricular) generan PA con una fase 1 muy marcada. En las células auriculares también contribuye a la fase 1 la activación del componente ultrarrápido de la corriente rectificadora tardía IKur; sin embargo, esta corriente no está presente en el ventrículo.

La fase 2 o de meseta representa un equilibrio entre:

a) dos corrientes de entrada: una de Na+, a través de la pequeña fracción de canales que no se han inactivado completamente al final de la fase 0, lo que genera la corriente lenta de Na+ (INaL) y la de Ca2+ a través de canales tipo-L que genera la corriente ICa, y b) tres corrientes rectificadoras tardías de salida de K+ de activación ultrarrápida-IKur, rápida-IKs y lenta-IKs. La entrada de Ca2+ a través de la ICa dispara la contracción de la célula cardíaca. De hecho, esta entrada de Ca2+ estimula los receptores de rianodina localizados en la superficie del retículo sarcoplásmico (RyR2) y dispara la liberación del Ca2+ almacenado en esta organela. El Ca2+ liberado al citosol se une a la troponina C e inicia el proceso contráctil, uniendo la excitación eléctrica y la respuesta contráctil (acoplamiento electromecánico). Por otro lado, la liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico inactiva el canal Ca2+, lo que previene una entrada excesiva de Ca2+ a la célula.

Durante la fase 3, la repolarización se acelera debido a la inactivación de las corrientes de entrada de Na+ y Ca2+ y el consiguiente predominio de las corrientes repolarizantes de K+ activadas durante la fase 2. Al final de la fase 3 se activan otras tres corrientes de K+: a) la que presenta rectificación interna (IK1), que determina la fase final de la repolarización y el nivel del potencial de membrana (Em) durante la diástole o fase 4. La rectificación interna implica que a potenciales ligeramente más positivos del potencial de reposo la IK1 es una corriente de salida de K+ que repolariza la célula hasta el potencial de reposo que existía antes de excitar la célula, mientras que a potenciales ligeramente más negativos que el potencial de reposo se convierte en una corriente de entrada de K+ despolariza la célula hasta el valor de reposo. La densidad de la IK1 es mayor en los miocitos ventriculares que en los auriculares, pero no hay diferencias en su densidad entre las células epicárdicas, endocárdicas y M ventriculares. b) La generada por canales activados cuando disminuyen los niveles celulares de ATP (IKATP), por lo que representa un mecanismo de acoplamiento entre la actividad eléctrica y metabólica de los cardiomiocitos. c) La generada por canales acoplados a proteínas G inhibitorias y activados por acetilcolina (IKACh) o adenosina (IKAdo) tras la activación, respectivamente, de sus receptores M2 y A1; la activación de esta corriente en las células auriculares hiperpolariza el Em y acorta marcadamente la DPA.

     
  Figura 1: Corrientes iónicas implicadas en la génesis del PA cardiaco. Adaptada de Tamargo y cols., 2004.  
     
 

Figura 2: Corrientes iónicas implicadas en la génesis de los PA auriculares y ventriculares. Al comparar la morfología de los PAs auriculares y ventriculares, se observa que la DPA es mayor en las células ventriculares, lo que constituye un mecanismo protector que evita que éstas puedan responder a frecuencias auriculares muy rápidas o a una estimulación prematura del corazón. Adaptada de Tamargo y cols., 2006.

     
   

Figura 3: Representación esquemática de las distintas fases de un PA ventricular y las diversas corrientes iónicas de entrada y salida, así como las subunidades a y las subunidades reguladoras que forman los diversos canales.

Una vez repolarizada la célula, el Em permanece estable hasta que la célula es despolarizada de nuevo. A esta fase entre dos PA se le denomina fase 4 y se corresponde con la diástole. En células musculares auriculares y ventriculares, que no son automáticas, esta fase es isoeléctrica y durante la misma se restituyen las concentraciones iónicas a ambos lados de la membrana gracias a la activación de: a) la ATPasa dependiente de Na+ /K+ (salida de 3Na+, entrada de 2K+) que participa en la fase 3 de repolarización y en el mantenimiento del potencial de reposo. b) E l intercambiador Na+ -Ca2+ (NCX1: 3Na+:1Ca2+). La dirección del movimiento de estos iones (hacia adentro o hacia afuera) depende del potencial de membrana y el gradienteiónico. Cuando el potencial de membrana es negativo (p.ej., durante las fases 3 y 4 del AP), el NCX1 transporta Ca2+ hacia fuera y facilita la entrada de Na + al interior celular, mientras que cuando la célula se despolariza (fases 0, 1 y 2 de la AP), el intercambiador funciona en la dirección opuesta (es decir, el Na+ sale de la célula y el Ca2+ entra en la célula). Es decir, que el NCX1 también contribuye a la entrada de Ca2+ durante la fase de meseta de la AP.

Los potenciales de acción cardiacos presentan importantes diferencias morfológicas (Figura 3) dependiendo del tejido cardiaco analizado (aurícula vs. ventrículo) o incluso dentro de un mismo tejido (endocardio vs. epicardio, músculo ventricular vs. células de Purkinje), que son consecuencia de cambios en la expresión de los canales implicados en su génesis.

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1. Relación entre el potencial de acción y el electrocardiograma

Las fases del potencial de acción cardiaco se corresponden con las del electrocardiograma (ECG) (Figura 4). La onda P refleja la despolarización (fase 0) auricular, el complejo QRS la despolarización ventricular, el intervalo PR refleja la velocidad de conducción a través del nódulo AV, el complejo QRS la velocidad de conducción intraventricular y el intervalo QT la duración del potencial de acción ventricular. La elevación del segmento ST refleja el gradiente transmural de voltaje durante la fase de meseta del PA.

Figura 4: Representación esquemática de los PAs registrados en diversos tejidos cardíacos según la secuencia de activación y su correlación con el electrocardiograma de superficie. También se muestran los tejidos que generan PA Ca2+-dependientes (nódulos SA y AV) y Na+-dependientes (aurículas, ventrículos y sistema His-Purkinje. SA: nódulo senoauricular. A-V: nódulo aurículo ventricular.

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2. Actividad eléctrica de las células automáticas

Aunque todas las células cardiacas son excitables y responden a un estímulo con una respuesta contráctil, algunas células son automáticas, es decir, que generan de forma espontánea sus PA. La actividad eléctrica en el corazón humano se origina en las células marcapasos especializados ubicados en el nódulo sinoauricular (N SA). La PA de estas células no presentan un potencial diastólico isoeléctrico, sino que durante la diástole presentan una fase de lenta despolarización diastólica que desplaza el potencial de membrana hacia el potencial umbral y cuando éste se alcanza se genera un nuevo PA propagado. La inclinación de la fase 4 determina la frecuencia y el ritmo de los latidos cardiacos. La fase 4 de lenta despolarización diastólica es la resultante del equilibrio entre:

  • El nivel del potential de membrana determinado por la reducción de las corriente de salida de K+ que presentan rectificación externa (IKr e IKs) y la activación de varias corrientes de entrada, tales como la corriente background de Na + (Ib,Na), la corriente marcapaso activada durante la hiperpolarización del potencial de membrana (f) y las corrientes de entrada de Ca2+ a través de los canales tipo-L Ca2+) y quizás tipo-T (I Ca,T). La corriente marcapaso I f se activa según la membranse repolariza entre -65 y -40 mV, aumenta la permeabilidad de la membrana al Na+ y al K+ y su amplitud aumenta cuando se incrementan los niveles celulares de AMPc. Las corrientes generadas por los intercambiadores Na+ - K+ y Na + - Ca2+ exchanger (I Na/Ca) también contribuyen a la función marcapaso.
  • El reloj de calcio, en el que participa la liberación rítmica de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico (SR) a través de los canales de rianodina (RyR2). El posterior aumento de la concentración de Ca2+ intracelular activa al intercambiador Na+-Ca2+ y produce una ganancia neta de cargas positivas que conducen a la despolarización del potencial de membrana

En las células del NSA la fase 0 del PA no es debido a la activación de los canales de Na+, sino a la activación de los canales tipo-L de Ca2+, es decir, que generan PA Ca2+ -dependientes.

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Figura 5: Canalopatías asociadas a mutacones en los genes que codifican las proteínas estructuralkes que forman los caanles iónicos que participan en el potencial de acciuón cardiaco

 

Referencias

Birnbaum SG, Varga AW, Yuan LL, et al. Structure and function of Kv4-family transient potassium channels. Physiol Rev 2004;84:803-833.

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