Los nódulos sinoauricular y atrioventricular y el sistema His-Purkinje constituyen el sistema de conducción cardíaca, que coordina el inicio y la propagación intracardiaca de los impulsos eléctricos cardíacos y la contracción síncrona de ambos ventrículos (Park y Fishman., 2011).
El DPCI, también llamado enfermedad de Lenegre-Lev (Lenegre, 1964, Lev et al., 1970), es uno de los trastornos de conducción cardíaca más comunes y representa un trastorno grave y potencialmente mortal, siendo una de las principales causas de la implantación de marcapasos en los países desarrollados (Mond y Proclamer, 2011). Electrocardiográficamente se caracteriza por una onda P ancha, una prolongación del intervalo PR y un ensanchamiento del complejo QRS, indicativo de una conducción lenta intraauricular, atrioventricular e intraventricular, respectivamente, sin elevación del segmento ST o prolongación del intervalo QT o cambios en el ECG copatibles con un SBr. En algunos pacientes, la desaceleración progresiva de la conducción cardíaca a través del sistema His-Purkinje se asocia a un bloqueo de rama derecha o izquierda, lo que lleva a un bloqueo auriculoventricular completo y causa síncope y muerte súbita (Smits et al., 2005). Los pacientes con pausas sinusales o bradicardia presentan mareos y síncope. Un síndrome de Stokes-Adams, convulsiones o SCD aparecen en presencia de un bloqueo cardíaco completo. El grado de alteración de la conducción cardíaca puede progresar a medida que avanza la edad, lo que se asocia con una fibrosis degenerativa progresiva del sistema de condución cardíaca (Probst et al., 2003). El DPCI representa la principal causa de implantación de marcapasos en el mundo y se considera una enfermedad degenerativa primaria o un proceso de envejecimiento exagerado con esclerosis que afecta solo al tejido de conducción.
El bloqueo cardíaco familiar progresivo tipo I (PFHBI, PFHB1) es un trastorno autosómica dominante que cursa con bloqueo de rama que puede progresar hasta el bloqueo cardíaco completo. El ECG presenta morfología de bloqueo de rama, es decir, bloqueo de rama derecha, hemibloqueo anterior o posterior izquierdo, o bloqueo cardíaco completo, con complejos QRS anchos. Por el contrario, en el tipo II (PFHBII, PFHB2), el inicio del bloqueo cardíaco completo se asocia con complejos QRS estrechos. En la propagación de los impulsos cardíacos que se originan desde el nódulo sinusal hasta las aurículas y los ventrículos, juegan un papel crítico tanto el canal Nav1.5 como las uniones estrechas (gap-junctions). El primero determina la excitabilidad celular y el segundo facilita el paso de corrientes despolarizantes entre los cardiomiocitos.
La base genética del DPCI sigue siendo una incógnita, aunque en un 20-30% de probandos se han identificados mutaciones en varios genes como causantes de la enfermedad. La herencia de bloqueo cardíaco es la mayoría de los casos autosómica dominante. Sin embargo, se ha descrito que la parada auricular se presenta como un trastorno recesivo asociada a mutaciones en SCN5A (síndrome de nodo del seno congénito) (Benson et al., 2003) o con herencia digénica (es necesaria la mutación en 2 genes diferentes para provocar una enfermedad o fenotipo determinado) de una mutación heterozigota en SCN5A (D1275N) con polimorfismos en regiones reguladoras del gen de la connexin-40 (Groenewegen et al., 2003). En muchos pacientes la DPCI y la enfermedad del nodo del seno enfermo (SSS) coexisten e incluso se asocian a cardiomiopatías (p.ej. cardiomiopatía dilatada asociada a mutaciones de la lamina A/C) y taquiarritmias supraventriculares (McNair et al., 2004; Olson 2005). Por lo tanto, DPCI estructurales y funcionales pueden compartir el mismo fondo fisiopatológico.
Los cardiomiocitos de ratones SCN5A+/- muestran una reducción del 50% en la INa y sus corazones presentan varios trastornos de la conducción, incluyendo bloqueo AV, retraso de la conducción intraventricular (ensanchamiento del QRS), prolongación de la refractariedad ventricular y TV con características de excitación reentrante, lo que confirma la pérdida de la función de los canales de Na+ y la existencia de fenotipos clínicos muy dispares (Papadatos et al., 2002). En los pacientes sin enfermedades estructurales cardíacas, la reducción de la INa secundaria a mutaciones en el gen SCN5A que disminuyen la velocidad de conducción intra-auricular e intraventricular es el mecanismo responsable de la DPCI congénita (Schott y otros, 1999; Wang y otros, 2002; Viswanathan et al., 2003). Las mutaciones disminuyen la amplitud de INa al reducir el tráfico de Nav1.5 hacia el sarcolema (defectos de tráfico) o como consecuencia de alteraciones en el gating del canal de Na+ la puerta (Probst et al., 2003; Schott et al., 1999; Tan et al., 2001; Amin et al. al., 2010). Este último mecanismo incluye: 1) desplazamiento hacia potenciales más despolarizados de la curva de activación del canal de Na+, que es probable que resulte de una reducción en la velocidad de activación del canal o una disminución de la sensibilidad del canal a los cambios de voltaje requeridos para la activación (es decir, los canales mutantes pueden requerir una mayor cantidad de tiempo para alcanzar los potenciales de membrana despolarizados en los que se alcanza la INa máxima) lo que reduce la velocidad máxima de despolarización del PA que determina la velocidad de conducción; 2) un desplazamiento de la curva de inactivación hacia potenciales más negativos; y 3) un aumento en la inactivación rápida o una recuperación más lenta de la inactivación. Una mutación con cambio de sentido (G514C) provoca desplazamientos dispares en la dependencia de voltaje de los procesos de activación e inactivación, de manera que se activa un número menor de canales al alcanzar el potencial umbral (Tang et al., 2001; Grant et al., 2002). Otras mutaciones que asociadas a bloqueos AV de la conducción (G298S y D1595N) reducen la desidad de la INa y aumentan la inactivación lenta de los canales de Na+ una combinación que disminuye la velocidad de conduscción de los impulsos cardiiacos (Wang et al., 2002).
Watanabe et al (2008) identificaron tres mutaciones (p.Glu87Gln β1, p.Glu87Gln β1B, and p.Trp179X β1B) en el gen SCN1B que codifica las subunidades β1 and β1B en pacientes con DPCI y/o SBr que no presentaban mutaciones en los gees habituales en el SBr. Las variantes β1 y β1B modulan la función de la subunidad α1 Nav1.5 y reducen la INa al suprimir este efecto. Tanto las subunidades β1 normales como mutantes se expresan en mayor grado en las fibras de Purkinje que en los ventrículos, de modo que la reducción de INa en las fibras de Purkinje podría ser la base de la prolongación de los intervalos PR y QRS y del bloqueo de rama derecha o izquierda en pacientes con DPCI.
Algunas mutaciones en SCN5A producen DPCI asociado a un SBr (Kyndt et al., 2001; Smits et al., 2005), un SBr asociado a un fluter auricular (Hothi et al., 2014) o un LQT3 (Probst et al., 2003). Los portadores de estas mutaciones tienen sólo el 50% de los canales de Na+ normalmente disponibles, lo que da lugar a una disminución de la velocidad de conducción AV (bloqueo cardiaco) y de la velocidad de conducción intramiocárdica o a inexcitabilidad auricular (parada auricular) (Schott et al , 1999;Tang et al., 2001; Wang et al., 2002; Groenewegen et al., 2003; Benson et al., 2003).
Tabla. Genes asociados con el defecto progresivo de la conducción intracardiaca
|
Cromosoma
|
Gen
|
Proteína |
Corriente |
Función |
|
SCN1B |
|
INa |
(-) |
|
SCN10A |
|
INa |
(-) |
| 3p21 |
SCN5A |
α subunit |
INa |
(-) |
| 19q13.3 |
TRPM4 |
TRMP4 |
|
|
| 5q34 |
NKX2-5 |
NK homeobox 5 |
|
|
| 7q36.1 |
PRKAG2 |
γ2 subunit of PKA |
|
|
| 1q22 |
LMNA |
laminin A/C |
|
|
| 6p21.2 |
KCNK17 |
α subunit |
TASK-4 |
(+) |
| 1q21.2 |
GJA5 |
Connexin 40 |
|
|
Mutaciones con ganancia de función del gen TRPM4 transmitidas con un patrón autosómico dominante y penetrancia incompleta se han asociado con el bloqueo cardíaco familiar progresivo tipo I (PFHBI, por sus siglas en inglés) (Kruse et al., 2009; Liu et al., 2010, 2013). La mutación (E7K) en el extremo N-terminal de TRPM4 atenuaba la deSUMOylation del canal TRPM4. La SUMOilación constitutiva resultante del canal TRPM4 mutante disminuía la endocitosis y conducía a una mayor expresión del canal TRPM4 en la superficie celular (Kruse y Pongs, 2014). Sin embargo, la sumoylación de la proteína TRPM4 no pudo ser reproducida por otro grupo (Syam et al., 2016). Otras 3 mutaciones se vincularon a PCCD en una familia franco-libanesa (Liu et al., 2010, 2013). Los experimentos funcionales con estas tres variantes de TRPM4 sugirieron un fenómeno similar de ganancia de función relacionado con una alteración de la deSUMOylation. Stallmeyer et al (2012) detectaron 6 nuevas mutaciones en una cohorte de 160 pacientes no relacionados que presentaban bloqueo AV y y bloqueo de rama derecha del haz de His. Otro estudio de cohorte en 248 pacientes con SBr reveló 11 mutaciones adicionales en 20 pacientes que no presentaban mutaciones en los genes de susceptibilidad conocidos para el SBr (Liu et al., 2013). Además del SBr, tres pacientes tenían un bloqueo bifascicular y 2 tenían un bloqueo completo de rama derecha. Los estudios funcionales en 4 mutantes seleccionadas revelaron que estas mutaciones podían disminuir (p.Pro779Arg y p.Lys914X) o aumentar (p.Thr873Ile y p.Leu1075Pro) la expresión del canal TRPM4. Los cambios en la actividad de TRPM4 podrían alterar el potencial de membrana, modular la disponibilidad de los canales Nav1.5 y reducir la velocidad de conducción intracardiaca (Abriel et al., 2012; Kruse y Pongs, 2014; Daumy et al., 2016). Una ganancia de función puede despolarizar el potencial de membrana en reposo y, por lo tanto, inactivar y reducir la disponibilidad de los canales de Na+ cardíacos y la INa y, por tanto, alterar la propagación de impulso normal en las fibras de Purkinje; por el contrario, una pérdida de función podría conducir a una hiperpolarización del potencial de membrana y reducir la excitabilidad y conducción celular. Estos supuestos mecanismos de acción pueden ser la base de la superposición fenotípica observada en pacientes con variantes de pérdida de función de SCN5A y variantes de TRPM4 (Abriel et al., 2012; Kruse y Pongs, 2014; Daumy et al., 2016).
Daumy et al (2016) identificaron 2 nuevas mutaciones en 95 pacientes no relacionados con PCCD. En todos estos estudios, el fenotipo de los pacientes con mutaciones de TRPM4 fue muy variable y la penetrancia incompleta, lo que sugiere la p`resencia de factores adicionales que modulan la enfermedad. La mutación TRPM4-p.I376T produce un aumento de la densidad de corriente secundaria a u incremento en la expresión del canal TRPM4 en la superficie celular. Por lo tanto, el canal cardíaco TRPM4 desempeña un papel clave en la patogénesis de los trastornos de conducción determinados genéticamente y puede representar una parte significativa de las formas hereditarias de RBBB (25%) y de los bloqueo AV (10%) (Stallmeyer et al., 2012).
Mutaciones heterocigóticas en NKX2.5, un factor de transcripción homeobox, conducen a un bloqueo AV sin defectos cardíacos congénitos asociados (Benson et al., 1999; Scott et al., 1998). El gen LMNA codifica la proteína de membrana interna nuclear lamina A/C, responsable de mantener la integridad estructural y la estabilidad de la envoltura nuclear, la replicación génica y la organización de la cromatina. Se han descrito mutaciones en el gen LMNA en pacientes con cardiomiopatía dilatada, alteraciones de la conducción intracardiaca y/o bloqueo AV, lo que resulta en un mayor riesgo de MSC (Arbustini et al., 2002, Becane et al. 2000, Fatkin et al., 1999). Los portadores masculinos tienen un peor pronóstico debido a la alta prevalencia de arritmias ventriculares malignas e insuficiencia cardíaca en etapa terminal (Arimura et al., 2013).
El gen KCNK17, que codifica el canal de potasio cardíaco de dos poros cardíaco (K2P) sensible al pH TASK-4 (o TALK-2), ha sido identificado en pacientes con cardiopatías y DPCI combinado con FV idiopática. Una mutación con ganancia de función en el gen KCNK17 (G88R), localizado en el bucle extracelular entre el primer segmento transmembrana y el primer dominio del poro, conduce a un fuerte aumento en la conductancia en TASK-4 (Friedrich et al., 2014). Es probable que la mutación promueva la repolarización del PA cardiaco, lo que a su vez podría favorecer las arritmias de reentrada debido al acortamiento del período de refractorio efectivo cardiaco. Además, como TASK-4 se expresa preferentemente en las fibras de Purkinje, la mutación con ganancia de función podría hiperpolarizar el potencial de membrana de las células en el sistema de conducción y de esta forma disminuir la velocidad de conducción intraventricular.
En un paciente con PFHBI se ha identificado en el gen GJA5 que codifica la expresión del aconexina 40 una mutación germinal (Q58L) que se asociaba con DPCI y MSC resultaba en una marcada reducción en la conductancia iónica a nivel de las uniones estrechas (gap junctions) y una localización difusa de éstas en la vecindad de la membrana celular con disminución de las mismas en las uniones célula-célula (Makita et al., 2012). La proteína Cx40-Q58L no formaba canales interacelulares en un sistema de expresión exógeno y disminuía la probabilidad de formación de uniones en las células que expresan la proteína WT. Este resultado confirmaba la importancia de Cx40 en la propagación normal del impulso eléctrico en el sistema de conducción cardíaca especializado en humanos.
Recently, Seki et al (2017) identificaron una mutación (p.R75H) en el gen GJC1 que codifica la conexina 45 (Cx45) que se expresa fundamentalmente en los nódulos seno-aurucular y AV, en 2 familias no relacionadas (un caso francés de novo y una familia japonesa de 3 generaciones) que presentaban bloqueo AV progresivo, que resultó en paro auricular sin anomalías de conducción ventricular. La conductancia a través de las uniones intercelulares entre pares de células estaba severamente dañada, lo que sugiere que el Cx45 mutante impide la comunicación intercelular de una manera dominante-negativa.
Gollob et al (2001) identificaron una nueva mutación (Arg531Gly) en la subunidad reguladora gamma-2 (PRKAG2) de la proteína quinasa activada por el AMP (AMPK) como responsable de un síndrome asociado con la preexcitación ventricular y el inicio temprano de la fibrilación y conducción atrial enfermedad.
En estudios grandes de asociación del genoma completo encontraron loci en el gen SCN10A que codifica el canal de sodio activado por voltaje Nav1.8, que están asociados con un retraso de la conducción atrioventricular (prolongaciñon del intervalo PR) (Pfeufer et al., 2010) y BrS (Bezzina et al., 2013). La variante SCN10A rs6801957 que se se correlacionaba con una conducción más lenta se asoció con una mnor expresiónde SCN5A (Van den Boogart et al., 2014), lo que proporciona una explicación de cómo variantes genéticas en SCN10A pueden afectar la conducción.
Varios genes que codifican los factores de transcripción cardíaca son esenciales para la morfogénesis del corazón y su sistema de conducción. Los genes TBx5, NKX2.5 e Id2 coordinan la diferenciación de los miocitos ventriculares en el linaje del sistema de conducción ventricular y modifican la expresión génica de las proteínas del canal iónico que contribuyen a las propiedades electrofisiológicas del sistema de conducción (Zaidi et al., 2013). Las mutaciones en el gen TBX5 que codifica el factor de transcripción T-box están involucradas en el síndrome de Holt-Oram. Los pacientes afectados también presentan diversos grados de trastornos de la conducción, que incluyen bradicardia sinusal y bloqueo AV, incluso en ausencia de enfermedad cardíaca estructural manifiesta. Las mutaciones en TBX3, otro miembro del factor de transcripción de la familia T-box, causan el síndrome ulnar-mamario y las mutaciones en TBX3 y TBX5 se han informado en un paciente con características tanto del síndrome de Holt-Oram como del síndrome cubital, que consiste en simetría bilateral malformaciones de las extremidades, defectos cardíacos congénitos y enfermedad de la conducción cardíaca rápidamente progresiva (Bogarapu et al., 2014).
Tratamiento
Implica la colocación de un marcapasos permanente.
Referencias
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