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Defecto progresivo de la conducción intracardiaca (DPCI)  
     
 

Defecto progresivo de la conducción intracardiaca (DPCI)

 

El DPCI, también llamado enfermedad de Lenegre-Lev (Lenegre, 1964, Lev et al., 1970), es uno de los trastornos de conducción cardíaca más comunes y representa un trastorno grave y potencialmente mortal, siendo una de las principales causas de la implantación de marcapasos en los países desarrollados (Mond y Proclamer, 2011). Electrocardiográficamente se caracteriza por una progresiva disminución de la conducción cardíaca que cursa con el bloqueo sinoauricular, bloqueo AV, bloqueo infrahisiano y bloqueo de rama derecha o izquierda y ensanchamiento de complejos QRS (Smits et al., 2005) (Figura 1). El grado de deterioro de la conducción cardíaca puede progresar con el avance de la edad. En el ECG hay una marcada prolongación de la onda P y el intervalo PR y un ensanchamiento del complejo QRS sin elevación del segmento ST o prolongación del intervalo QT. Los pacientes con pausas sinusales o bradicardia presentan mareo y síncope. Síndrome de Stokes-Adams, convulsiones o MSC aparecen en presencia de bloqueo cardíaco completo. En algunos pacientes, el DPCI se caracteriza como una enfermedad relacionada con la edad, que cursa con fibrosis degenerativa del sistema de His-Purkinje que conduce a la aparición de bloqueos de rama y bloqueo AV completo con el paso del tiempo (Probst et al., 2003). Por tanto, DPCI representa la principal causa de implante de marcapasos en el mundo y se considera una enfermedad degenerativa primaria o un proceso de envejecimiento exagerado con esclerosis que afecta sólo el tejido de conducción.

El bloqueo cardíaco familiar progresivo tipo I (PFHBI, PFHB1) es un trastorno autosómica dominante que cursa con bloqueo de rama que puede progresar hasta el bloqueo cardíaco completo. El ECG presenta morfología de bloqueo de rama, es decir, bloqueo de rama derecha, hemibloqueo anterior o posterior izquierdo, o bloqueo cardíaco completo, con complejos QRS anchos. Por el contrario, en el tipo II (PFHBII, PFHB2), el inicio del bloqueo cardíaco completo se asocia con complejos QRS estrechos. En la propagación de los impulsos cardíacos que se originan desde el nodo sinusal hasta las aurículas y los ventrículos, juegan un  papel crítico tanto el canal Nav1.5 como las uniones estrechas (gap-junctions). El primero determina la excitabilidad celular y el segundo facilita el paso de corrientes despolarizantes entre los cardiomiocitos.

Figura 1. ECG de un paciente con DPCI (panel superior) y con parada auricular (panel inferior).

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1. Bases genéticas de la DPCI

La base genética sigue siendo una incógnita, aunque en el 20-30% de probandos se han identifficados mutaciones causantes de la enfermedad en varios genes. En muchos pacientes la DPCI y la enfermedad del nodo del seno enfermo coexisten e incluso se asocian a cardiomiopatías (p.ej. cardiomiopatía dilatada asociada a mutaciones de la lamina A/C)  y taquiarritmias supraventriculares (McNair et al., 2004; Olson 2005). En algunos pacientes se ha identificado una mutación en el gen SCN5A que conduce a una pérdida de función, lo que explica por qué algunos pacientes presentan simultáneamente SNS y enfermedad del nodo del seno enfermo.

Los cardiomiocitos de ratones SCN5A+/-muestran una reducción del 50% en el INa y sus corazones presentan diversos trastornos de la conducción, incluyendo bloqueo AV, retraso de la conducción intraventricular, prolongación de la refractariedad ventricular y TV. Estos resultados nos permiten relacionar la pérdida de la función de los canales de Na+ con fenotipos clínicos muy dispares (Papadatos et al., 2002).

Los cardiomiocitos de ratones SCN5A+/- muestran una reducción del 50% en INa y sus corazones presentan varios trastornos de conducción incluyendo bloqueo AV, retardo de conducción intraventricular, refractariedad ventricular prolongada y TV. Estos hallazgos nos permiten relacionar la pérdida de función de los canales de Na+ con fenotipos clínicos muy dispares (Papadatos et al., 2002).

En los pacientes sin enfermedades estructurales cardíacas, la reducción de la INa secundaria a mutaciones en el gen SCN5A que disminuyen la velocidad de conducción intra-auricular e intraventricular es el mecanismo responsable de la DPCI congénita (Schott et al., 1999, Wang et al., 2002 Viswanathan et al., 2003). Las mutaciones disminuyen la amplitud del INa al reducir  el tráfico de Nav1.5 al sarcolemma (defectos del tráfico) o como consecuencia de alteraciones en el gating del canal (Probst et al., 2003, Tan et al., 2001, Amin et al., 2010). Este último mecanismo incluye: 1) desplazamiento despolarizante de la curva de activación del canal de Na+, resultante de una reducción en la velocidad de activación del canal o una disminución de la sensibilidad del canal a los cambios de voltaje requridos para la activación, lo que reduce la velocidad máxima de despolarización del PA que determina la velocidad de conducción; 2) un desplazamiento de la curva de inactivación a potenciales más negativos; 3) un aumento en la inactivación rápida o una recuperación más lenta de la inactivación. La mutación G514C provoca desplazamientos en la dependencia de voltaje de los procesos de activación e inactivación de tal manera que al alcanzar el potencial umbral se activa un número menor de canales (Tang et al., 2001) (Figura 2). Otras mutaciones del canal de Na+ que causan trastornos de la conducción intracardiaca (G298S y D1595N) reducen la INa  y aumentan el proceso de inactivación lento (Wang et al., 2002).

Watanabe et al (2008) identificaron tres mutaciones en SCN1B en pacientes con DPCI y/o Sbr. las variantes β1 y β1B modulan la función de la subunidad a1 Nav1.5 y las mutaciones reducen la INa al suprimir este efecto. Tanto las subunidades β1 normales como mutantes se expresan en mayor grado en las fibras de Purkinje que en los ventrículos, de modo que la reducción de INa en las fibras de Purkinje podría ser la base de la prolongación de los intervalos PR y QRS y del bloqueo de rama derecha o izquierda en pacientes con DPCI.

Figura 2

Algunas mutaciones de SCN5A producen DPCI asociado con un SBr (Kyndt et al., 2001; Smits et al., 2005) o LQT3 (Probst et al., 2003). Los portadores de estas mutaciones tienen sólo el 50% de los canales de Na+  normalmente disponibles, lo que da lugar a una disminución de la velocidad de conducción auriculoventricular y de la velocidad de conducción intramiocárdica o inexcitabilidad auricular (parada auricular) (Schott et al , 1999;Tang et al., 2001; Wang et al., 2002; Groenewegen et al., 2003; Benson et al., 2003). El grado de deterioro de la conducción cardíaca puede progresar con el avance de la edad y generalmente no está asociado con la prolongación del intervalo QT o ECG cambios consistentes con el SBr. La herencia de bloqueo cardíaco es la mayoría de los casos autosómica dominante. Sin embargo, se ha informado que la parada auricular se presenta como un trastorno recesivo de SCN5A (síndrome de nodo del seno congénito) (Benson et al., 2003) o con (es necesaria la mutación en 2 genes diferentes para provocar una enfermedad o fenotipo determinado) de una mutación heterozigota en SCN5A (D1275N)  con  polimorfismos en regiones reguladoras del gen de la connexin-40 (Groenewegen et al., 2003). También se han descrito mutaciones en SCN5A en familias segregando la conducción cardíaca alterada, la arritmia supraventricular y la miocardiopatía dilatada (McNair et al., 2004; Olson 2005). Por lo tanto, DPCI estructurales y funcionales pueden compartir el mismo fondo fisiopatológico.

Tabla. Genes asociados al defecto progresivo de la conducción intracardiaca

Locus

Gen

Proteína

Corriente

Función

3P21

SCN5A

α subunit of Nav1.5

INa

(-)

19q13.3

TRPM4

TRPM4

  (+)

5q34

NKX2-5

NK homeobox5

   

7q36.1

PRKAG2

γ2 subunit of PKA

   

1q22

LMNA

laminin A/C

   

6p21.2

KCNK17

α subunit

TASK-4

(+)

1q21.2

GJA5

Connexin 40

   

Las mutaciones de ganancia de función del gen TRPM4 se han asociado con el bloqueo cardíaco familiar progresivo tipo I (PFHBI) (Kruse et al., 2008, Liu et al., 2010). La mutación (E7K) en el N-terminal de TRPM4 atenúa la desumoilación del canal TRPM4. La sumoilación constitutiva resultante del canal TRPM4 mutante alteraba la endocitosis y aumentaba la densidad del canal TRPM4 en la membrana celular (Kruse y Pongs, 2014). Sin embargo, las alteraciones de la sumoilation de la proteína TRPM4 no pudieron ser reproducidas por otro grupo (Syam et al., 2016).

Otras 3 mutaciones se relacionaron con la DPCI en una familia franco-libanesa (Liu et al., 2010, 2013). Stallmeyer et al (2012) detectaron otras 6 nuevas mutaciones en una cohorte de 160 pacientes con bloqueos AV y bloqueo de rama derecha del haz de His. Otro estudio de cohorte en 248 pacientes con SBr identificó 11 mutaciones adicionales en 20 pacientes no portadores de mutaciones en los genes conocidos de susceptibilidad para el SBr (Liu et al., 2013). Estas mutaciones en el gen TRPM4 podrían representar una porción significativa de formas hereditarias de bloqueos de la rama derecha (25%) y bloqueo AV (10%) (Stallmeyer et al., 2012, Daumy et al., 2016) y se asociaban a actividad disminuida, aumentada e inalterada del canal de Na+. Daumy et al (2016) identificaron otras 2 mutaciones en 95 pacientes con DPCI. En todos estos estudios, las mutaciones en TRPM4 que conducen a la DPCI y PFHBI se transmite con una herencia autosómica dominante, penetrancia incompleta y con un aumento en la densidad de corriente de TRPM4 (Kruse et al., 2008). Sin embargo, desconocemos los mecanismos que conducen al bloqueo de la conducción causado por las mutaciones en TRPM4, lo que sugería que otros factores adicionales modulan la enfermedad. Se ha sugerido que las mutaciones de ganancia de función podrían despolarizar las células del sistema de conducción, lo que reduciría la disponibilidad de los canales de Na+ cardíacos y la INa y, por tanto, alterar la propagación de impulso normal en las fibras de Purkinje. Este modelo es consistente con los anchos complejos QRS observados en pacientes con PFHBI (Kruse y Pongs, 2014).

Mutaciones heterocigóticas en NKX2.5, un factor de transcripción homeobox, conducen a un bloqueo AV sin defectos cardíacos congénitos asociados (Benson et al., 1999; Scott et al., 1998). El gen LMNA codifica la proteína de membrana interna nuclear lamina A/C, responsable de mantener la integridad estructural y la estabilidad de la envoltura nuclear, la replicación génica y la organización de la cromatina. Se han descrito mutaciones en el gen LMNA en pacientes con cardiomiopatía dilatada, alteraciones de la conducción y/o bloqueo AV, lo que resulta en un mayor riesgo de MSC (Arbustini et al., 2002, Becane et al. 2000, Fatkin et al., 1999). Los portadores masculinos tienen un peor pronóstico debido a la alta prevalencia de arritmias ventriculares malignas e insuficiencia cardíaca en etapa terminal (Arimura et al., 2013).

Gollob et al (2001) identificaron una nueva mutación (Arg531Gly) en la subunidad reguladora gamma-2 (PRKAG2) de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) responsable de un síndrome asociado con preexcitación ventricular e inicio temprano de FA y DPCI.

El gen KCNK17, que codifica el canal de potasio cardíaco de dos poros cardíaco (K2P) sensible al pH TASK-4 (o TALK-2), que se expresa fuertemente en células de Purkinje humanas, ha sido identificado en pacientes con cardiopatías y DPCI combinado con FV idiopática. Una mutación con ganancia de función en el gen KCNK17 (G88R), localizado en el bucle extracelular entre el primer segmento transmembrana y el primer dominio del poro, conduce a un fuerte aumento en la conductancia en TASK-4 (Friedrich et al., 2014). Es probable que la mutación promueva la repolarización del PA cardiaco, lo que a su vez podría favorecer las arritmias de reentrada debido al acortamiento del período de refectorio efectivo cardiaco. Además, como TASK-4 se expresa preferentemente en las fibras de Purkinje, la mutación de ganancia de función podría hiperpolarizar las membranas de las células en el sistema de conducción y de esta forma disminuir la velocidad de conducción intraventricular.

En un paciente con PFHBI una mutación germinal en GJA5 (Cx40) (Q58L) se asociaba con bloqueo de conducción familiar progresiva y MSC resultaba en una marcada reducción en la formación de y en la conductancia iónica a nivel de las uniones estrechas (gap junction) y una localización difusa de éstas en la vecindad de la membrana celular con disminución de las mismas en las uniones célula-célula (Makita et al., 2012).

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2. Tratamiento

Implica la colocación de un marcapasos permanente.

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3. Referencias

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