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Defecto progresivo de la conducción intracardiaca (DPCI)  
     
 

Defecto progresivo de la conducción intracardiaca (DPCI)

 

Es un cuadro que se caracteriza electrocardiográficamente por el bloqueo sinoauricular, bloqueo AV, bloqueo infrahisiano y bloqueo de rama derecha o izquierda (Smits et al., 2005). El grado de alteración de la conducción cardíaca puede progresar con la edad. En el ECG hay una marcada prolongación de la onda P y del intervalo PR y un ensanchamiento del complejo QRS sin elevación del segmento ST o prolongación del intervalo QT. Los pacientes con bradicardia o pausas sinusales presentan mareos y síncope. Síndrome de Stokes -Adams, convulsiones o MSC aparecen en la presencia de un bloqueo cardíaco completo. En algunos pacientes, la DPCI (o enfermedad Lenegre) se caracteriza por ser una enfermedad relacionada con la edad asociada a una fibrosis degenerativa del sistema His-Purkinje que conduce a la aparición de bloqueos de rama y bloqueo AV completo con el paso del tiempo (Probst et al., 2003).

 
 
Figura. ECG de un paciente con parada auricular (atrial standstill).

En muchos pacientes la DPCI y el SNE coexisten e incluso se asocian a cardiomiopatías (p.ej. cardiomiopatía dilatada asociada a mutaciones de la lamina A/C). En algunos pacientes se ha identificado una mutación en el gen SCN5A que conduce a una pérdida de función de los canales de Na de modo que algunos pacientes presentan simultáneamente SNS y SBr. También se han detectado mutaciones de este gen en niños con SNE congénito y bloqueos cardiacos de primer grado, lo que indica la coexistencia de DPCI y SNS.

Algunas mutaciones en el gen SCN5A producen un DPCI asociado a un SBr (Kyndt et al., 2001; Smits et al., 2005) o a un SQTL3 (Probst et al., 2003). Algunas mutaciones en SCN5A también pueden asociarse a defectos congénitos familiares de la conducción intracardiaca que se manifiestan como bloqueos de la conducción AV, velocidad de conducción intraventricular enlentecida (generalmente a nivel del sistema His-Purkinje) o inexcitabilidad auricular (Schott et al., 1999; Wang et al., 2002; Groenewegen et al., 2003; Benson et al., 2003).El retraso de la conducción intracardíaca puede acentuarse con la edad y por lo general no se acompaña de prolongación del intervalo QT o de cambios en electrocardiograma sugerentes de un SBr.

Las mutaciones en el gen SCN5A disminuyen la INa por reducir su expresión en la membrana como consecuencia de un defecto en su tráfico o como consecuencia de alteraciones en el gating del canal (Probst et al, 2003; Schott et al, 1999; Tan et al, 2001; Amin et al., 2010). Este último mecanismo incluye: 1) un desplazamiento de la curva de activación de canal de Na+en sentido despolarizante, lo que reduce la velocidad de activación dell canal y la velocidad de conducción intracardiaca; 2) un cambio de la curva de inactivación hacia potenciales más negativos, y 3) un aumento de la inactivación rápida o recuperación más lenta de la inactivación. La mutación G514C desplaza las curvas de activación e inactivación hacia valores más positivos y la INa se inactiva más rápido, lo que se traduce en que un número menor de canales se activan al alcanzar el potencial umbral, lo que se traduce en una disminucuón de la conducción intracardiaca (Tan et al., 2001). Otras mutaciones que causan trastornos de la conducción (G298S y D1595N) disminuyen la INa al facilitar la entrada de los canales en una fase de inactivación lenta (Wang et al., 2002), lo que se traduce en una reducción de la velocidad de conducción intracardiaca. Algunas mutaciones pueden también reducir INa por inhibir el tráfico de la subuidad Nav1.5 al sarcolema. Los cardiomiocitos de ratones SCN5A +/- muestran una reducción del 50 % en el INa y sus corazones se presentan diversos trastornos de la conducción incluyendo bloqueo AV, retraso de la conducción intraventricular, prolongación de la refractariedad ventricular y TV. Estos resultados nos permiten relacionar la pérdida de la función de los canales de Na+ con fenotipos clínicos muy dispares (Papadatos et al., 2002).

En pacientes sin cardiopatías estructurales, la reducción de la INa asociad mutaciones en el gen SCN5A es el mecanismo más importante en el DPCI (Schott et al, 1999; Wang et al, 2002; Viswanathan et al, 2003). En algunos pacientes el DPCI está asociado a un SBr y/o a un SQTL3. Los portadores de estas mutaciones presentan sólo el 50 % de los canales de Na+ normalmente disponibles, lo que se traduce en una disminución de la velocidad de conducción que se manifiesta como un retraso de la conducción auriculoventricular (bloqueo cardíaco), reducción de la velocidad de conducción intramiocárdica, o inexcitabilidad auricular (paro auricular) (Tan et al., 2001; Wang et al, 2002; Groenewegen et al, 2003; Benson y otros, 2003). El bloqueo cardíaco es generalmente debido a una depresión de la velocidad conducción a través del sistema His- Purkinje y. en la mayoría de los casos, la herencia es autosómica dominante. Sin embargo, se ha descrito que el paro auricular puede aparecer asociarse a un trastorno recesivo del gen SCN5A (síndrome del seno enfermo congénita) (Benson et al., 200 3) o a una herencia digénica de una mutación SCN5A heterocigota asociada a una variante en el promotor del gen de la conexina - 40 (Groenewegen y col., 2003). También se han descrito m utaciones en el SCN5A asociadas en familias con depresión de la conducción cardiaca, arritmias supraventricular es y miocardiopatía dilatada (McNair et al., 2004; Olson 2005).

El SNE se ha relacionado también con mutaciones en: 1) el gen HCN4 que codifica el canal que es activado por la hiperpolarización y modulado por nucleótidos cíclicos que genera la corriente marcapaso (I f) en las células del nódulo SA. 2) El gen NKX2.5, que codifica el factor de trasncripción NKX2.5 y se asocia a defectos cardiacos congénitos y en el gen TRPM4 que codifica canales no selectivos para cationes monovalentes sensibles al Ca2+ que se expresa predominantemente en el sistema de Purkinje cardiaco (Kruse et al., 2009). La mutación inhibe la endocitosis del canal y conduce a una mayor expresión del mismo. 3) El gen NKX2-5,un fa ctor de trascripción de la familia NK, que juega un importante papel en la morfogénesis cardiaca Schott et al., 1999; Wang et al., 2002; Viswanathan et al., 2003). 4) El gen LMNA que codifica la lámina A/C (Arbustini et al., 2002; Fatkin et al., 1999) y 5) el gen PRKAG2 que codifica la subunidad regulatoria g 2 de una protein-kinasa activada por el AMP (AMPK) (Gollob et al., 2001). Muchas de estas mutaciones producen también alteraciones estructurales y, en general aparecen a una edad más temprana (Smits et al., 2005).

Tabla. Genes asociados al defecto progresivo de la conducción intracardiaca

Locus

Gen

Proteína

Corriente

Función

3p21

SCN5A

Subunidad α

INa

(-)

19q13.3

TRPM4

 

 

(+)

5q34

NKX2-5

NKX2-5

 

 

7q36.1

PRKAG2

Subunidad g 2 de la AMPK

 

 

1q22

LMNA

laminin A/C

 

 

1. Tratamiento

Implica la colocación de un marcapasos permanente.

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2. Referencias

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