english
   
 
Síndrome del seno enfermo  
 

Síndrome del seno enfermo

 
 

El término "síndrome del seno enfermo" incluye diversas alteraciones causadas por la disfunción del nódulo sino-auricular. Se caracteriza por bradicardia sinusal inapropiada, bloqueo sino-auricular, paro sinusal con o sin escape de unión, o incompetencia cronotrópica, taquiarritmias auriculares (p.ej. FA con respuesta ventricular lenta) alternado con bradiarritmias y taquiarritmias pacientes sin enfermedad cardiaca aparente. Los pacientes pueden experimentar síncope, pre-síncope, palpitaciones, mareos, fatiga o vértigo. Sin embargo, a menudo los pacientes están asintomáticos o tienen síntomas sutiles o no específicos relacionados con la disminución del gasto cardíaco que se produce con las bradiarritmias y taquiarritmias. El ECG típicamente muestra bradicardia sinusal, paro sinusal y/o bloqueo sino-auricular. También son comunes los episodios de taquicardias auriculares coexistentes con bradicardia sinusal («síndrome de taquicardia-bradicardia»). El síndrome del seno enfermo aparece con mayor frecuencia en los ancianos asociado con una enfermedad cardiaca subyacente o cirugía cardíaca previa, pero también puede ocurrir en el feto, lactante o niño sin cardiopatía u otros factores contribuyentes, en cuyo caso se considera un trastorno congénito (Benson et al., 2003).

1. Bases genéticas

Mutaciones en el gen SCN5A conducen a una pérdida de función del canal de Na+ debido a una disminución de su expresión en el sarcolema, la expresión de canales no funcionales o alteraciones del gating (p.ej., activación retrasada, inactivación más temprana, desplazamiento de la inactivación hacia potenciales más negativos) (Benson et al., 2003; Veldkamp et al., 2003; Lei et al., 2008). Como consecuencia, estas mutaciones disminuyen la excitabilidad y la velocidad de conducción desde la periferia del nódulo SA hacia el tejido auricular circundante (Butters et al., 2010). Además, la alteración de la función del canal de Na+ puede causar una reducción de la excitabilidad y de la velocidad de conducción intracardiaca que puede conducir a un bloqueo de la conducción His-Purkinje y producir una despolarización ventricular anormal (QRS ancho). No es pues de extrañar que las mutaciones del canal de Na+ puedan producir no sólo un fenotipo de síndrome del nodo del seno enfermo, sino también SBr y DPCI (Lei et al., 2008; Makiyama et al., 2005; Smits et al., 2005). Curiosamente, las mutaciones responsables del síndrome del nodo del seno enfermo están situadas en los segmentos transmembrana o en los lazos extracelulares de los cuatro dominios, en contra de lo que sucede en las mutaciones del SQTL.

Benson et al. (2003) estudiaron 5 niños (2 a 9 años de edad) con síndrome del seno enfermo autosómico recesivo caracterizado por bradicardia sinusal, ausencia de ondas P, inexcitabilidad auricular, QRS ancho, prolongación de la conducción ventricular y ritmos de escape ventricular (Figura 1). El cuadro pasó de la bradicardia a inexcitabilidad atrial durante la primera década de vida, pero ninguno de los pacientes tenía otra evidencia de enfermedad cardíaca. La pérdida de función o las alteraciones del gating del canal (desplazamiento de la inactivación hacia valores más negativos) conduce a una reducción de la excitabilidad cardiaca en algunas formas del síndrome del seno enfermo (Benson et al., 2003). En cinco individuos de tres familias se encontraron mutaciones heterozigóticas compuestas en SCN5A (T220I, P1298L, G1408R, delF1617, R1623X y R1632H), lo que indica que el síndrome del seno enfermo congénito puede, en algunas familias, segregarse como un trastorno recesivo del canal de sodio cardiaco. Dos mutaciones (G1408R, R1623X) generaban canales de Na+  no funcionales; cuando se expresaron heterólogamente en células de mamífero los canales mutados presentaban una inactivación alterada y una recuperación retardada de la inactivación. Tres mutaciones presentaban disfunción leve a moderada (T220I, P1298L, delF1617), mientras que el alelo R1632H estaba más severamente dañado.

La mutación SCN5A E161K se identificó en dos familias no relacionadas con síntomas de bradicardia, disfunción del ganglio sino-auricular, enfermedad de conducción generalizada y SBr, o combinaciones estas alteraciones (Smits et al., 2005). La mutación produce una marcada reducción en la densidad de la INa y un desplazamiento de la curva de activación hacia potenciales más positivos que conducen a una reducción de la velocidad de conducción auricular y ventricular y bradicardia por disminución de la pendiente de la fase de lenta despolarización diastólica en el PA de las células del nódulo SA. Tanto el desplazamiento negativo de la curva de inactivación como el desplazamiento positivo de la curva de activación producen un estrechamiento en la corriente INa de ventana (INa window). Estos hallazgos sugieren que la pérdida de función de los canales de Na+ no se asocia sólo con el SBr o con un defecto progresivo de la conducción intracardiaca (DPCI), sino que también pueden conducir al SNE. Otra mutación heterozigota con cambio de sentido (R878C) situada entre los segmentos S5-S8 del dominio II en la región del poro del canal de Na+ se identificó en una familia china con un patrón autosómico dominante. Los pacientes presentaban síndrome del seno enfermo, velocidad de conducción aurículo-ventricular lenta y elevaciones del ST en V1 y V2 (Zhang et al., 2008). Los canales mutados no generaban corriente alguna.

En algunos pacientes el síndrome del seno enfermo y la DPCI pueden coexistir y se asocian a una cardiomiopatía (p.ej., la cardiomiopatía dilatada asociada a mutaciones en la lámina A/C). Del mismo modo, algunos pacientes con SQTL3 y SB presentan bradicardia y pausas sinusales (Makiyama et al., 2005; Veldkamp et al., 2003). No es una sorpresa que el síndrome del seno enfermo aparezca en portadores de mutaciones de pérdida de función en el gen SCN5A (es decir, BrS y PCCD) (Lei et al., 2008; Makiyama et al., Smits et al., 2005). La inhibición del INa disminuye la excitación cardiaca y el bloqueo de conducción a través de la porción periférica del nódulo sino-auricular hasta el tejido auricular circundante.

El síndrome del seno enfermo se transmite de forma autosómica dominante o recesiva, e incluso con una patrón de herencia digénica en pacientes que presentaban una mutación heterocigota (SCN5A D1275N) y un haplotipo específico en el promotor de la conexina-40 (Benson et al., 2003). Estos pacientes presentaban bradicardia sinusal, parada auricular con o sin ritmo de escape, bloqueo de salida sino-auricular y FA con respuesta ventricular lenta y prolongación de la conducción His-ventrículo (Groenewegen et al., 2003). Los canales SCN5A-D1275N presentaban un ligero desplazamiento de la curva de activación hacia valores más positivos con respecto a los canales nativos.

 

Figura 1

 

Veldkamp et al (2003) estudiaron una mutación del canal de Na+ asociada a ganancia de función (1795insD) asociada a características fenotípicas de disfunción del nódulo sino auricular (bradicardia sinusal y pausas sinusales) y de SQTL3. La mutación producía una INaL en el rango de voltajes de las células del nódulo sino auricular y un desplazamiento de la curva de inactivación hacia valores más negativos. Este último efecto reduciría la frecuencia sinusal por disminuir la inclinación la fase 4 de despolarización diastólica, a lo que también contribuiría la prolongación de la DPA secundaria al aumento de la INaL. Por tanto, la mutaciones que cursan con un aumento de la INaL o desplazan en sentido negativo la inactivación podría explicar la bradicardia observada en pacientes con SQTL3, mientras que las pausas o las paradas sinusales pueden ser consecuencia de incapacidad de las células del nódulo sino auricular para repolarizarse en condiciones en que aumenta la corriente neta de entrada. De hecho, en los pacientes con LQT3 y mutaciones en SCN5A que incrementan la amplitud de la INaL como consecuencia de un desplazamiento negativo en la inactivación, la bradicardia sinusal se agrava. Por lo tanto, tanto la pérdida de la función (Benson) como la ganancia de función (Veldkamp) puede conducir a la disfunción del nódulo sino auricular. La expresión de SCN5A se limita a la periferia del nódulo sino-auricular, pero está ausente en la porción central del NSA. Sin embargo, las simulaciones han demostrado que las mutaciones en el gen SCN5A disminuyen la velocidad de conducción a través del nódulo sino auricular. Las aurículas ejercen un importante efecto hiperpolarizante sobre el nódulo sino auricular que se contrarresta por la expresión de SCN5A en las células periféricas. Por lo tanto, la reducción de INa en las células periféricas del nódulo sino auricular expone la central de nodo a potenciales más hiperpolarizados, reduciendo la frecuencia de las células marcapaso. Tanto las mutaciones en SCN5A asociadas a pérdida o ganancia de función como el envejecimiento pueden disminuir la frecuencia de disparo de las células marcapaso y afectar la conducción al tejido auricular circundante al promover la fibrosis mediada a través del factor de crecimiento transformante (TGF)-b1 (Hao et al., 2011).

El síndrome del nodo del seno enfermo también se asocia con mutaciones del gen HCN4 que codifica la corriente de K+/Na+ activada durante la hiperpolarización activada por nucleótidos cíclicos que genera la corriente de marcapasos (If) en las células del nódulo sino auricular. La mutación HCN4-573X codifica una forma truncada en el extremo C-terminal del canal que pierde el extremo citoplasmático que contiene el dominio de unión de nucleótidos cíclicos (CNBD), fue identificada en un paciente con bradicardia y una respuesta defectuosa de la frecuencia cardíaca durante el ejercicio (incompetencia cronotrópica) sin modificaciones en el intervalo QT (Schulze-Bahr et al., 2003). Los canales mutados al carecer del dominio de unión a nucleótidos cíclicos no responden al AMPc. Se ha identificado una mutación con cambio de sentido (D553N) en un paciente con disfunción del nódulo sinusal que presentaba síncopes recurrentes, prolongación del QT y TV polimórfica (Ueda et al., 2004). Los canales mutantes presentaban un defecto del tráfico y producían una disminución de la corriente If; la coexpresión de los canales mutantes reducía la expresión en la superficie celular de los canales normales de una manera dominante negativa (Ueda et al., 2004). Las mutaciones S672R y G480R localizadas en los dominios CNBD no afectaban la estimulación del canal producida por el cAMP, pero desplazaban la curva de activación hacia voltajes más negativos y retardaban la deactivación de la corriente. Estos cambios reducían la If durante la despolarización diastólica y, por tanto, la frecuencia cardíaca (Milanesi et al., 2006; Nof et al., 2007).

La mutación A485V, localizada en el lazo que conecta P a S6, se asociaba a mareos, episodios presincopales y paro cardiaco (Laish-Farkash et al., 2010). La mutación producía una disminución en la síntesis y expresión en la membrana del canal, sin modificar las selectividad iónica, y un desplazamiento hacia valores más negativos del rango de potenciales de membrana a los que se produce la activación de la corriente.

La secuenciación del genoma completo en 38.384 islandeses permitió identificar el gen MYH6, que codifica la subunidad a de la cadena pesada de la miosina cardíaca, como un gen de susceptibilidad al síndrome del seno enfermo (Holm et al., 2011). La mutación Arg721Trp presentaba una frecuencia alélica de 0,38% en Islandeses y se asociaba al síndrome del seno enfermo (OR 12,53).

Tabla. Bases genéticas del síndrome del nodo enfermo (Autosómica dominante/recesivo)

Síndrome

Locus

Gen

Proteína

Corriente

Función

SSS1

3P21

SCN5A

Subunidad α def Nav1.5

INa

(-)(+)

SSS2

15q24

HCN4

HCN4 If (-)

SSS3

14q11.2

MYH6

Subunidad α de la cadena pesada de la miosina    

Subir

   
   

2. Tratamiento

El tratamiento del síndrome del seno enfermo congénito incluye la corrección/eliminación de causas extrínsecas que pueden provocar bradiarritmias sinusales. El tratamiento específico del síndrome sintomático es implantar un marcapasos permanente. El tratamiento agudo consiste en atropina (0,04 mg/kg IV cada 2-4 h) y/o isoproterenol (0,05-0,5 mcg/kg/min IV). Debido a que tanto bradiarritmias como taquiarritmias pueden estar presentes y los fármacos para controlar la taquiarritmia pueden exacerbar la bradiarritmia, se debe vigilar estrechamente a los pacientes para asegurarse de que las bradiarritmias no se exacerban o causan síntomas (por ejemplo, mareos, síncope, insuficiencia cardíaca congestiva). Si se exacerban las arritmias o los síntomas el tratamiento de elección es implantar un marcapasos permanente.

Subir

3. Referencias

Benson DW, Wang DW, Dyment M, et al. Congenital sick sinus syndrome caused by recessive mutations in the cardiac sodium channel gene (SCN5A). J Clin Invest. 2003;112:1019-1028.

Butters T.D., Aslanidi O.V., Inada S. Mechanistic links between Na+ channel (SCN5A) mutations and impaired cardiac pacemaking in sick sinus syndrome. Circ Res. 2010;107:126–137. 

Groenewegen WA, Firouzi M, et al. A cardiac sodium channel mutation cosegregates with a rare connexin40 genotype in familial atrial standstill. Circ Res 2003;92:14-22.

Hao X, Zhang Y, Zhang X, et al. TGF-β1-mediated fibrosis and ion channel remodeling are kay mechanisms in producing the sinus node dysfunction associated with SCN5A deficiency and aging. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2011;4:397-406.

Holm H, Gudbjartsson DF, Sulem P, et al. A rare variant in MYH6 is associated with high risk of sick sinus syndrome. Nature Genet. 2011;43: 316-320.

Kodama T, Serio A, Disertori M,  et al. Autosomal recessive paediatric sick sinus syndrome associated with novel compound mutations in SCN5A. Int J Cardiol. 2013;167:3078–3080.

Kruse M, Schulze-Bahr E, Corfield V, et al. Impaired endocytosis of the ion channel TRPM4 is associated with human progressive familial heart block type I. J Clin Invest. 2009;11:2737-44.

Lei M, Huang CL, Zhang Y. Genetic Na+ channelopathies and sinus node dysfunction. Prog Biophys Mol Biol. 2008;98:171-178.

Laish-Farkash A, Glikson M, Brass D, et al. A novel mutation in the HCN4 gene causes symptomatic sinus bradycardia in Moroccan Jews. J Cardiovasc Electrophysiol. 2010; 21:1365-72.

Makita N, Sasaki K, Groenewegen WA, et al. Congenital atrial standstill associated with coinheritance of a novel SCN5A mutation and connexin 40 polymorphisms. Heart Rhythm 2005;2:1128.

Makiyama T, Akao M, Tsuji K, et al. High risk for bradyarrhythmic complications in patients with Brugada syndrome caused by SCN5A gene mutations. J Am Coll Cardiol 2005;46:2100-2106.

Milanesi R, Baruscotti M, Gnecchi-Rusconi T et al. Familial sinus bradycardia associated with a mutation in the cardiac pacemaker channel. N Engl J Med 2006;354:151-157.

Nof E, Luria D, Brass D, et al. Point mutation in the HCN4 cardiac ion channel pore affecting synthesis, trafficking, and functional expression is associated with familial asymptomatic sinus bradycardia. Circulation. 2007; 116:463-70.

 Schulze-Bahr E, Neu A, Friederich P, et al. Pacemaker channel dysfunction in a patient with sinus node disease. J Clin Invest. 2003;111:1537-45.

Smits JP, Koopmann TT, Wilders R, et al. A mutation in the human cardiac sodium channel (E161K) contributes to sick sinus  syndrome, conduction disease and Brugada syndrome in two families. J Mol Cell Cardiol 2005;38:969–81.

Ueda K, Nakamura K, Hayashi T, et al. Functional characterization of a trafficking-defective HCN4 mutation, D553N, associated with cardiac arrhythmia. J Biol Chem. 2004;279:27194-8.

Veldkamp MW, Wilders R, Baartscheer A, et al. Contribution of sodium channel mutations to bradycardia and sinus node dysfunction in LQT3 families. Circ Res 2003;92:976-983.

Zhang Y, Wang T,Ma A,et al. Correlations between clinical and physiological consequences of the novel mutation R878C in a highly conserved pore residue in the cardiac Na+ channel. Acta Physiol (Oxf) 2008;194:311-323.

Subir