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El término "síndrome del seno enfermo" (SSS) incluye diversas alteraciones causadas por la disfunción del nódulo sino-auricular. Se caracteriza por la presencia de bradicardia sinusal inapropiada, bloqueo sino-auricular, paro sinusal con o sin escape de unión, o incompetencia cronotrópica, taquiarritmias auriculares (p.ej. FA con respuesta ventricular lenta) alternado con bradiarritmias y taquiarritmias en pacientes sin enfermedad cardiaca aparente. Los pacientes pueden experimentar síncope, pre-síncope, palpitaciones, mareos, fatiga o vértigo. Sin embargo, a menudo los pacientes están asintomáticos o tienen síntomas sutiles o inespecíficos relacionados con la disminución del gasto cardíaco que se produce con las bradiarritmias y las taquiarritmias.

El ECG típicamente muestra bradicardia sinusal, paro sinusal y/o bloqueo sino-auricular. También son comunes los episodios de taquicardias auriculares coexistentes con bradicardia sinusal («síndrome de taquicardia-bradicardia»). El síndrome del seno enfermo aparece con mayor frecuencia en los ancianos asociado con una enfermedad cardiaca subyacente o cirugía cardíaca previa, pero también puede ocurrir en el feto, lactante o en niños sin cardiopatía u otros factores contribuyentes, en cuyo caso se considera un trastorno congénito (Benson et al., 2003).

La prevalencia dl síndrome del seno enfermo es

Bases genéticas

Los loci genéticos asociados con el SSS se muestran en la Tabla 1.

Algunas formas de SSS congénitas se asocian con mutaciones de pérdida de función en el gen SCN5A, lo que resulta en una disminución en la expresión de las proteínas mutadas en el sarcolema, la expresión de canales no funcionales o alteraciones del gating (por ejemplo, activación retrasada, inactivación más temprana desplazamiento de la inactivación hacia potenciales más negativosde potencial de membrana) (Benson et al., 2003; Veldkamp et al., 2003; Lei et al., 2008) que reducen la excitabilidad cardíaca y la velocidad de conducción (Benson et al., 2003). Los individuos afectados también manifiestan una despolarización ventricular anormal (QRS prolongado) y una conducción retardada del ventrículo de His.

La expresión de SCN5A está restringida a las células periféricas del nódulo SA, pero está ausente en las células centrales del nódulo. Sin embargo, las simulaciones muestran que las mutaciones de SCN5A disminuyen la frecuencia sinusal dentro del nódulo sinoauricular (NSA). Las aurículas imponen una carga hiperpolarizante significativa sobre el NSA, que se compensa por la expresión de SCN5A en las células periféricas del NSA. Por lo tanto, la reducción de INa en las células nodales sinoauriculares periféricas expone el NSA central a los potenciales hiperpolarizados, lo que reduce la frecuencia de disparo de las células marcapaso. Por lo tanto, la base molecular para el SSS asociada a mutaciones en SCN5A es un bloqueo de salida de los umpulsos hacia el NSA periférico causado por la disminución de la velocidad de conducción desde el NSA central (Butters et al., 2010). Además, la mutación del canal de Na+ puede causar un bloqueo de la conducción dentro del sistema de conducción cardíaca, que se manifiesta por una prolongación del intervalo HV o un bloqueo de rama (BBB). Por otro lado, la alteración de la función del canal de Na+ puede causar una reducción de la excitabilidad y de la velocidad de conducción intracardiaca que puede conducir a un bloqueo de la conducción His-Purkinje y producir una despolarización ventricular anormal (QRS ancho).

En algunos pacientes el SSS y la DPCI pueden coexistir y se asocian a una cardiomiopatía (p.ej., la cardiomiopatía dilatada asociada a mutaciones en la lámina A/C). Del mismo modo, algunos pacientes con SQTL3 y SBr presentan bradicardia y pausas sinusales (Makiyama et al., 2005; Veldkamp et al., 2003). Tampoco es de extrañar que lmutaciones en SCN5A puedan producir no sólo un fenotipo de SSS, sino también SBr y DPCI (Lei et al., 2008; Makiyama et al., 2005; Smits et al., 2005). La inhibición del INa disminuye la excitabilidad cardíaca y bloquea la conducción a través de la porción periférica del nódulo sinoauricular al tejido auricular circundante.Curiosamente, las mutaciones responsables del SSS están situadas en los segmentos transmembrana o en los lazos extracelulares de los cuatro dominios, en contra de lo que sucede en las mutaciones del SQTL.

Benson et al. (2003) estudiaron 5 niños (2-9 años de edad) con SSS autosómico recesivo caracterizado por bradicardia sinusal, ausencia de ondas P, inexcitabilidad auricular, QRS ancho, prolongación de la conducción ventricular (intervalo H-V) y ritmos de escape ventricular. El trastorno progresó de bradicardia a inexcitabilidad auricular durante la primera década de la vida, pero ninguno de los pacientes tenía otra evidencia de enfermedad cardíaca. La pérdida de función o las alteraciones del gating del canal (desplazamiento de la inactivación hacia valores más negativos) conduce a una reducción de la excitabilidad cardiaca en algunas formas del SSS (Benson et al., 2003). Mutaciones compuestas heterocigóticas en SCN5A (T220I, P1298L, G1408R, delF1617, R1623X y R1632H) se encontraron en cinco individuos de tres familias, lo que indica que el SSS congénito puede, en algunas familias, segregarse como un trastorno recesivo del canal de sodio cardíaco. Dos mutaciones (G1408R, R1623X) producían canales de sodio no funcionales; los alelos restantes eran funcionales cuando se expresaban de forma heteróloga en células de mamíferos y mostraban una alteración de la inactivación y una recuperación más lenta de la inactivación. Tres mutaciones mostraron una disfunción leve a moderada (T220I, P1298L, delF1617), mientras que el alelo R1632H estaba más severamente dañado. Se produjeron mutaciones heterocigotas SCN5A (T220I, P1298L, delF1617) en pacientes diagnosticados con SSS congénita durante la primera década de la vida, lo que sugiere que la SSS congénita se segrega como un trastorno recesivo del canal de Na+ cardíaco.

La mutación SCN5A E161K se identificó en dos familias no relacionadas con síntomas de bradicardia, disfunción del NSA, enfermedad de conducción generalizada y SBr, o combinaciones estas alteraciones (Smits et al., 2005). La mutación produce una marcada reducción en la densidad de la INa y un desplazamiento de la curva de activación hacia potenciales más positivos que conducen a una reducción de la velocidad de conducción auricular y ventricular y bradicardia por disminución de la pendiente de la fase de lenta despolarización diastólica en el PA de las células del nódulo SA. Tanto el desplazamiento negativo de la curva de inactivación como el desplazamiento positivo de la curva de activación producen un estrechamiento en la corriente INa de ventana (INa window). Estos hallazgos sugieren que la pérdida de función de los canales de Na+ no se asocia sólo con el SBr o con un defecto progresivo de la conducción intracardiaca (DPCI), sino que también pueden conducir al SSS.

Otra mutación heterozigóta con cambio de sentido (R878C) situada entre los segmentos S5-S8 del dominio II en la región del poro del canal de Na+ se identificó en una familia china con un patrón autosómico dominante. Los pacientes presentaban SSS, velocidad de conducción AV lenta y elevaciones del ST en V1 y V2 (Zhang et al., 2008). Los canales mutados no generaban corriente alguna.

El SSS se transmite de forma autosómica dominante o recesiva, e incluso con una patrón de herencia digénica en pacientes que presentaban una mutación heterocigota (SCN5A D1275N) y un haplotipo específico en el promotor de la conexina-40 (Benson et al., 2003). Estos pacientes presentaban bradicardia sinusal, parada auricular con o sin ritmo de escape, bloqueo de salida sino-auricular y FA con respuesta ventricular lenta, parada auricular y prolongación de la conducción His-ventrículo (Groenewegen et al., 2003). Los canales SCN5A-D1275N presentaban un ligero desplazamiento de la curva de activación hacia valores más positivos con respecto a los canales nativos.

Detta et al (2014) estudiaron dos mutaciones de SCN5A (R376C, R376H) que reducían la INa en aproximadamente un 95% y un 70%, respectivamente. R376C producía un desplazamiento de la curva de activación en sentido hacia valores más positivos de potencial de membrana, pero no modificaba la inactivación del canal.

Veldkamp et al (2003) estudiaron una mutación del canal de Na+ asociada a ganancia de función (1795insD) asociada a características fenotípicas de disfunción del NSA (bradicardia sinusal y pausas sinusales) y de SQTL3. La mutación producía una INaL en el rango de voltajes de las células del NSA y un desplazamiento de la curva de inactivación hacia valores más negativos. Este último efecto reduciría la INa durante la fase de lenta despolarización diastólica,lo que reduciría la frecuencia sinusal, mientras que el aumento de INaL prolonga el APD. Por tanto, la mutaciones que cursan con un aumento de la INaL o desplazan en sentido negativo la inactivación podría explicar la bradicardia observada en pacientes con SQTL3, mientras que las pausas o las paradas sinusales pueden ser consecuencia de incapacidad de las células del NSA para repolarizarse en condiciones en que aumenta la corriente neta de entrada. De hecho, en los pacientes con LQT3 y mutaciones en SCN5A que incrementan la amplitud de la INaL como consecuencia de un desplazamiento negativo en la inactivación, la bradicardia sinusal se agrava.

Por lo tanto, tanto la pérdida de la función (Benson et al., 2003) como la ganancia de función del canal de Na+ (Veldkamp et al., 2003) puede conducir a la disfunción del NSA. La expresión de SCN5A se limita a la periferia del nódulo sino-auricular, pero está ausente en la porción central del NSA. Sin embargo, las simulaciones han demostrado que las mutaciones en el gen SCN5A disminuyen la velocidad de conducción a través del NSA. Las aurículas ejercen un importante efecto hiperpolarizante sobre el NSA que se contrarresta por la expresión de SCN5A en las células periféricas. Por lo tanto, la reducción de INa en las células periféricas del NSA expone la porción central del nódulo a potenciales más hiperpolarizados, reduciendo la frecuencia de las células marcapaso. Tanto las mutaciones en SCN5A asociadas a pérdida o ganancia de función como el envejecimiento pueden disminuir la frecuencia de disparo de las células marcapaso y afectar la conducción al tejido auricular circundante al promover la fibrosis mediada a través del factor de crecimiento transformante (TGF)-β1 (Hao et al., 2011).

El síndrome del seno enfermo también se asocia con mutaciones del gen HCN4 que codifica la corriente de K+/Na+ activada durante la hiperpolarización activada por nucleótidos cíclicos que genera la corriente de marcapasos (If) en las células del NSA. Una mutación con desplazamiento del marco de lectura HCN4-573X que codifica una forma truncada en el extremo C-terminal del canal que pierde el extremo citoplasmático que contiene el dominio de unión de nucleótidos cíclicos (CNBD) fue identificada en un paciente con bradicardia y respuesta defectuosa de la frecuencia cardíaca durante el ejercicio (incompetencia cronotrópica) ya que los canales mutados no respondía al AMPc, pero que no presentaba modificaciones en el intervalo QT (Schulze-Bahr et al., 2003). Se ha identificado otra mutación con cambio de sentido (D553N) en un paciente con disfunción del NSA que presentaba síncopes recurrentes, prolongación del QT y TV polimórfica (Ueda et al., 2004). Los canales mutantes presentaban un defecto del tráfico y producían una disminución de la corriente If y reducían la expresión en la superficie celular de los canales normales de una manera dominante negativa (Ueda et al., 2004). Las mutaciones S672R y G480R localizadas en los dominios CNBD no afectaban la estimulación del canal producida por el cAMP, pero desplazaban la curva de activación hacia voltajes más negativos y retardaban la deactivación de la corriente. Estos cambios reducían la If durante la despolarización diastólica y, por tanto, la enlentecían frecuencia cardíaca (Milanesi et al., 2006; Nof et al., 2007). La mutación A485V, localizada en el lazo que conecta P a S6, se asociaba a mareos, episodios presincopales y paro cardiaco (Laish-Farkash et al., 2010). La mutación producía una disminución en la síntesis y expresión en la membrana del canal, sin modificar la selectividad iónica, y producía un desplazamiento hacia valores más negativos del rango de potenciales de membrana a los que se produce la activación de la If.

La secuenciación del genoma completo en 38.384 individos islandeses permitió identificar el gen MYH6, que codifica la cadena pesada de la betamiosina cardiaca, como un gen de susceptibilidad para el SSS (Holm et al., 2011). La mutación Arg721Trp presentaba una frecuencia alélica de 0,38% en Islandeses y se asociaba al SSS (OR 12,53).

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