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Síndrome del seno enfermo  
 

Síndrome del seno enfermo

 
 

El síndrome del seno enfermo (SNE) se caracteriza por bradicardia sinusal, bloqueo sino-atrial, paro sinusal con o sin escape de la unión, o incompetencia cronotrópica, taquiarritmias auriculares (FA con respuesta ventricular lenta), alternado con bradiarritmias y taquiarritmias pacientes sin enfermedad cardiaca aparente. Los pacientes pueden experimentar síncope, presíncope, palpitaciones, mareos, fatiga o vértigo, aunque, a menudo los pacientes son asintomáticos o presentan síntomas leves o inespecíficos relacionados con la disminución del volumen minuto que se produce por las bradiarritmias o taquiarritmias.

Las mutaciones en el gen SCN5A conducen a una pérdida de función del canal de Na+ debido a una disminución de su expresión en el sarcolema de la proteína mutada, la expresión de canales no funcionales o alteraciones del gating (p.ej., activación retrasada, inactivación más temprana) (Benson et al., 2003; Veldkamp et al., 2003; Lei et al., 2008). Estas mutaciones pueden producir no sólo un fenotipo de SNS, sino también SBr y DPCI (Lei et al., 2008; Makiyama et al., 2005; Smits et al., 2005). La inhibición de la INa disminuye la excitabilidad y la velocidad de conducción cardiaca desde la perifería del NSA hacia el tejido auricular circundante. Curiosamente, las mutaciones responsables del SNS están situadas en los segmentos transmembrana o en los lazos extracelulares de los cuatro dominios, en contra de lo que sucede en las mutaciones del SQTL.

Se han descrito mutaciones heterozigóticas de SCN5A (T220I, P1298L, delF1617) en pacientes con diagnosticados de SSS congénito durante la primera década de vida, lo que sugiere que el SSS se segrega como un trastorno recesivo del canal de Na+ cardíaco. La pérdida de función o las alteraciones del gating del canal (desplazamiento de la inactivación hacia valores más negativos) conduce a una reducción de la excitabilidad cardiaca en algunas formas del SSS (Benson et al., 2003). Las personas afectadas también presentan una despolarización ventricular anormal (prolongación del QRS) y un retraso en la conducción His-ventrículo. Otra mutación del gen SCN5A (E161K) ha sido identificada en dos familias distintas con los síntomas de bradicardia, disfunción del nodo sinusal, enfermedad de conducción generalizada y síndrome de Brugada, o combinaciones de estos cuadros (Smits et al., 2005). La mutación produce una marcada reducción en la densidad de la INa y un desplazamiento de la curva de activación hacia potenciales más positivos que conducen a una reducción de la velocidad de conducción auricular y ventricular y bradicardia por disminución de la pendiente de la fase de lenta despolarización diastólica en el PA de las células del nódulo SA. Tanto el desplazamiento negativo de la curva de inactivación como el desplazamiento positivo de la curva de activación producen un estrechamiento en la corriente INa de ventana (INa window). Estos hallazgos sugieren que la pérdida de función de los canales de Na+ no se asocia sólo con el SBr o con un defecto progresivo de la conducción intracardiaca (DPCI), sino que también pueden conducir al SNE.

 

Otra mutación heterozigotic situada en el segmento S5 del dominio II en la región del poro del canal Nav1.5 se ha identificado en una familia china cuyo fenotipo mostraba una transmisión autosómica dominante de alteraciones del ritmo cardíaco y trastornos de la conducción con baja penetrancia (Lei). En algunos pacientes el SNE y la DPCI pueden coexistir y se asocian a una cardiomiopatía (p.ej., la cardiomiopatía dilatada asociada a mutaciones en la lámina A/C). Del mismo modo, algunos pacientes con SQTL3 y SB presentan bradicardia y pausas sinusales (Makiyama et al., 2005; Veldkamp et al., 2003). El SNE se transmite de forma autosómica dominante o recesiva, e incluso con una patrón de herencia digénica en pacientes con una mutación heterocigota (SCN5A D1275N) (Benson et al., 2003) y un haplotipo específico en el promotor de la conexina-40 en pacientes con parada auricular con o sin ritmo de escape que presentaban mareos y síncope que en el ECG presentaban un ritmo AV lento de la unión en ausencia de ondas P y con un tiempo His-ventrículo prolongado (Groenewegen et al., 2003). Los canales SCN5A-D1275N presentaban un ligero desplazamiento de la curva de activación hacia valores más positivos con respecto a los canales nativos.

Veldkamp et al (2003) estudiaron una mutación del canal de Na+ asociada a una ganancia de función (1795insD) asociada a características fenotípicas de la disfunción del nodo sinusal (bradicardia sinusal y pausas sinusales) y de SQTL3. La mutación producía una INaL en el rango de voltajes de las células del NSA y un desplazamiento de la curva de inactivación hacia valores más negativos. Este último efecto reduciría la frecuencia sinusal por disminuir la inlcinación la fase de despolarización diastólica, a lo que también contribuiría la prolongación de la DPA secundaria al aumento de la INaL. Por tanto, la mutaciones del canal que cursan con una INaL o desplazan en sentido negativo la inactivación podría explicar la bradicardia observada en pacientes con SQTL3, mientras que las pausas o las paradas sinusales pueden ser consecuencia de incapacidad de las células del nodo SA para repolarizarse en condiciones en que aumenta la corriente interna neta. Por lo tanto, tanto la pérdida de la función (Benson) como la ganancia de función (Veldkamp) puede conducir a la disfunción del NSA. La expresión de SCN5A se limita a la periférica NSA, pero está ausente en la proción central del NSA. Sin embargo, las simulaciones han demostrado que las mutaciones en el gen SCN5A disminuyen la velocidad de conducción a través del nodo SA. Las aurículas ejercen un importante efecto hiperpolarizante sobre el NSA que se contrarresta por la expresión de SCN5A en las células periféricas. Por lo tanto, la reducción de INa en las células periféricas del NSA expone la central de nodo a potenciales más hiperpolarizados, reduciendo la frecuencia de las células marcapaso.

El SNE también se asocia con mutaciones del gen HCN4 que codifica la corriente de K+/Na+ activada durante la hiperpolarización activada por nucleótidos cíclicos que genera la corriente de marcapasos (If) en las células de NSA. La mutación HCN4-573x codifica una forma truncada en el extremo C-termINaL del canal que pierde el extremo citoplasmático que contiene el domionio de unión de nucleótidos cíclicos (CNBD), en un paciente con bradicardia y una respuesta defectuosa de la frecuencia cardíaca durante el ejercicio (incompetencia cronotrópica) sin modificaciones en el intervalo QT (Schulze-Bahr et al., 2003). La mutación D553N se encontró en un paciente con disfunción del nodo sinusal que presentaba síncope recurrente, prolongación del intervalo QT y TV polimórfica (Ueda et al., 2004). Los canales mutantes presentaban un defecto del tráfico y producían una disminución de las corriente If; la coexpresión de los canales mutantes reducía la expresión en la superficie celular de los canales normales de una manera dominante negativa (Ueda et al., 2004). Las mutaciones S672R y G480R localizadas en los dominios CNBD no afectan la estimulación del canal producida por el cAMP, pero desplazan la curva de activación hacia voltajes más negativos y retardan la deactivación de la corriente. Estos cambios conducen a una reducción de la If durante la despolarización diastólica y, por tanto, a la reducción de la frecuencia cardíaca (Milanesi et al., 2006).

Tabla. Bases genéticas del síndrome del nodo enfermo (Autosómica dominante/recesivo)

Locus
Gene
Gene produtc
Current
Function

15q24

HCN4

HCN4 a

If

(-)

3p21

SCN5A

Na v 1.5 a

INa

(-)(+)

   
   

1. Tratamiento

El tratamiento de elección es la implanatacióin de un marcapasos permanente.

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2. Referencias

Benson DW, Wang DW, Dyment M, et al. Congenital sick sinus syndrome caused by recessive mutations in the cardiac sodium channel gene (SCN5A). J Clin Invest. 2003;112:1019-1028

Groenewegen WA, Firouzi M, et al. A cardiac sodium channel mutation cosegregates with a rare connexin40 genotype in familial atrial standstill. Circ Res 2003;92:14-22.

Kruse M, Schulze-Bahr E, Corfield V, et al. Impaired endocytosis of the ion channel TRPM4 is associated with human progressive familial heart block type I. J Clin Invest. 2009;11:2737-44.

Lei M, Huang CL, Zhang Y. Genetic Na+ channelopathies and sinus node dysfunction. Prog Biophys Mol Biol. 2008;98:171-178.

Makita N, Sasaki K, Groenewegen WA, et al. Congenital atrial standstill associated with coinheritance of a novel SCN5A mutation and connexin 40 polymorphisms. Heart Rhythm 2005;2:1128.

Makiyama T, Akao M, Tsuji K, et al. High risk for bradyarrhythmic complications in patients with Brugada syndrome caused by SCN5A gene mutations. J Am Coll Cardiol 2005;46:2100-2106.

Milanesi R, Baruscotti M, Gnecchi-Rusconi T et al. Familial sinus bradycardia associated with a mutation in the cardiac pacemaker channel. N Engl J Med 2006;354:151-157.

Schulze-Bahr E, Neu A, Friederich P, et al. Pacemaker channel dysfunction in a patient with sinus node disease. J Clin Invest. 2003;111:1537-45

Smits JP, Koopmann TT, Wilders R, et al. A mutation in the human cardiac sodium channel (E161K) contributes to sick sinus syndrome, conduction disease and Brugada syndrome in two families. J Mol Cell Cardiol 2005;38:9 69 - 81.

Ueda K, Nakamura K, Hayashi T, et al. Functional characterization of a trafficking-defective HCN4 mutation, D553N, associated with cardiac arrhythmia. J Biol Chem. 2004;279:27194-8.

Veldkamp MW, Wilders R, Baartscheer A, et al. Contribution of sodium channel mutations to bradycardia and sinus node dysfunction in LQT3 families. Circ Res 2003;92:976-983.

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