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Fibrilación Auricular (FA)  
     
 
 

La FA es la taquiarritmia cardiaca más frecuente y una causa importante de morbilidad y mortalidad. Su prevalencia aumenta con la edad (desde <1% en pacientes de 50-60 años, a un 5-15% en los de 80 o más años) y se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular. La FA aumenta el riesgo cardiovascular, ya que casi duplica el riesgo de muerte y casi 5 veces en el riesgo de accidente cerebrovascular en comparación con pacientes en ritmo sinusal. Aunque la FA puede ocurrir en individuos aparentemente sanos, más de 70% de los pacientes con FA presentan cardiopatías estructurales (p.ej., hipertensión, hipertrofia cardiaca, enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardíaca, enfermedades valvulares, miocardiopatías) o enfermedades no cardiacas (diabetes mellitus, hipertiroidismo, obesidad, apnea obstructiva del sueño y enfermedades pulmonares) (Fuster et al., 2011, Camm et al., 2012). Sin embargo, en los últimos años, los estudios poblacionales sugieren que la FA presenta un componente genético importante. La historia familiar de FA idiopática se asocia con un mayor riesgo de FA, caracterizada por una temprana edad de inicio y varios familiares de primer grado afectados (Darbar et al., 2003, 2008; Ellinor et al., 2005). De hecho, en individuos que tienen un pariente de primer grado con FA aislada, el riesgo de desarrollo de AF es significativamente mayor que la de la población general (Ellinor et al., 2005).

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1. Bases genéticas

El FA idiopática se ha asocia a mutaciones en los genes que los canales de Na+ (SCN5A, SCN1B y SCNB2) y de K + (KCNA5, KCNQ1, KCNE2, KCNJ2, KCNJ8 and KCNH2) que producen un acortamiento no homogéneo de la DPA y de la refractariedad auricular (Chen et al., 2003; Darbar et al., 2008; Delaney et al., 2012; Mahida et al., 2011; Olson et al., 2006; Xia et al., 2005; Yang et al., 2004).

Mutaciones en los genes que codifican las subunidades a y ß del canal de Na+ han sido descritas en pacientes con FA familiar (Olson et al., 2005; Watanabe et al., 2009; Ellinor et al., 2011). Watanabe et al (2009) describieron dos mutaciones con pérdida de función en el gen SCN1B (R85H, D153N) y otras dos mutaciones en el gen SCN2B (R28Q, R28W) en pacientes con FA y un ECG con un patrón ECG tipo 1 del SBr. La coexpresión de estas subunidades ß mutantes con la subunidad a producía una activación retardada del canal y reducía la INa (Watanabe et al., 2009). Olson et al (2005) describieron una mutación asociada a pérdida de función (D1275N) asociada con manifestaciones clínicas que incluían FA, cardiomiopatía dilatada y conducción cardíaca anormal. Otra mutación asociada a una pérdida de función (N1986K) producía un desplazamiento hacia valores más negativos en la curva de inactivación; en esta familia, uno de sus miembros presentaba una enfermedad del sistema de conducción (Ellinor et al., 2008). Por el contrario, la mutación SCN5A M1875T desplaza la dependencia del voltaje de la inactivación del canal en dirección despolarizante, lo que sugiere una ganancia de función (Li et al., 2009; Makiyama et al., 2008). Estos resultados apoyan la hipótesis de que la disminución o el aumento de la INa podrían aumentar la susceptibilidad a la AF. Mutaciones del canal de sodio puede causar AF porque un aumento de la INa podría inducir actividad desencadenada y estabilizar los rotores de alta frecuencia auriculares (Kneller et al., 2005), mientras que la inhibición de la INa acorta la DPA y reduce la velocidad de conducción y la excitabilidadauriculares, lo que acortaría la longitud de onda del circuito de reentrada. Además, la reducción de la INa puede desestabilizar los rotores de alta frecuencia (Kneller et al., 2005).

Por otra parte, dado que estos genes se expresan también en los ventrículos, no es de extrañar que el FA aparece en pacientes con SQTL, SQTC, SRT o SBr. De hecho, la FA está presente en 20-26.3% de los pacientes pacientes con SBr (Makiyama et al., 2005; Bordachar et al., 2004), pero la coexistencia de FA y SBr en pacientes con mutaciones SCN5A es rara. Benito et al (2008) describieron otra familia de tres generaciones con SQTL3 y FA paroxística asociadas a otra mutación con ganancia de función (Y1795C) en SCN5A y Johnson et al (2008) reportaron un fenotipo mixto de FA paroxística y SLQT3, lo que avala el papel de las mutaciones con ganancia de función SCN5A en la génesis de la FA.

Mutaciones con pérdida de función (E375X, T527M, A576V, E610K) en el gen KCNA5 que codifica el canal Kv1.5 que genera el componente ultrarrápido de la corriente rectificadora tardía (IKur) se asocia con AF (Olson et al., 2006; Yang et al., 2009). IKur es una importante corriente repolarizante específica de la aurícula. El canal mutante E375X no genera la IKur y ejerce un efecto dominante negativo; esta pérdida de la función del canal prolonga la DPA y facilita la aparición de pospotenciales tempranos en miocitos auriculares humanos estimulados con isoproterenol que podrían promover la iniciación de la AF (Olson et al., 2006). La mutación KCNJ8-S422L aparece en pacientes con FA y en un 7% se asocia a un SRT, lo que confirma que el canal Kv6.1 que genera la I KATP) participa tanto en la reolarización auricular como ventricular (Delaney et al., 2012).

La mutación KCNQ1 S140G produce un marcado aumento en la densidad de la IKs secundario a un marcado retraso en la desactivación de la corriente (Restier et al., 2008). Se han descrito mutaciones (KCNE2 R27C y KCNE5 L65F) en las subunidades ß del canal Ks (codificadas por los genes KCNE1-5) en pacientes con FA familiar. Las mutaciones KCNE2 R27C y KCNE5 L65F producen una ganancia de función (Yang et al., 2004; Ravn et al., 2008). Una ganancia de función secundaria a la mutaciones KCNJ2 V931I ha sido descrita en una familia china con AF que no se asociaban a cambios en el intervalo QT (Xia et al., 2005). Algunos pacientes con FA idiopática, dilatación auricular e hipertensión arterial presentan mutaciones en el gen KCNQ1 que acortan la DPA auricular, lo que confirma la asociación de AF con canalopatías y alteraciones estructurales. Algunos polimorfismos (KCNE1 G38K) cuando se co-expresadan con KCNQ1 y SCN5A H558R aumentan la IKs y el riesgo de FA.

 

 

Síndrome

Locus

Gen

Proteína

Corriente

Función

AF1

11p15.5

KCNQ1

Subunidad α

IKs

(+)

AF2

7q35-7q36

KCNH2

Subunidad α

IKr

(+)

AF3

3p21

SCN5A

Subunidad α

INa

(-)

AF4

17q23.1-24.2

KCNJ2

Kir2.1 a

IK1

(+)

AF5

21q22.1-q22.2

KCNE2

Subunidad ß (MinK)

IKr

(+)

AF6

17q23.1-q24.2

KCNJ8

Subunidad α

IK1

(-)

AF7

12p13

KCNA5

K v 1.5 a

IKur

(-)

AF9

4q25-q27

ANK2

Anquirina B

INa,K, INCX

(-)

AF10

12p12.1

ABCC9

Subunidad ß (SUR2A)

Sobrecarga de Ca2+

(+)

AF11

 

KCNJ8

 

IKATP

(+)

 

 

GJA5

Conexina 40

 

 

 

 

NPPA

Mutant ANP peptide

 

 

 

 

NUP155

Nucleoporina

 

 

 
Genes que codifican canales iónicos cardiacos implicados en la génesis de fibrilación auricular familiar (Autosómica dominante)

Otras mutaciones se localizan en genes que no codifican canales iónicos, tales como: 1) NUP155, que codifica la nucleoporina Nup155 que forma parte del complejo del poro nuclear que regula el intercambio de macromoléculas entre el núcleo y el citoplasma (Zhang et al., 2008). Se ha propuesto que las deficiencia/mutaciones en NUP155 pueden alterar las proteínas reguladoras del Ca2+ y diversos canales iónicos, lo que podría acortar la DPA auricular y, a largo plazo, inducir apoptosis de los miocitos y fibrosis cardiaca que pueden crear un sustrato para el mantenimiento de la FA. 2) GJA5, que codifica la conexina-40 involucrada en la propagación auricular del impulso cardíaco (Gollob et al., 2006). Las mutaciones en GJA5 (Pro88→Ser, Gly38 →Asp, Met163 →Val, or Pro88 → Ser) pueden predisponer a la FA idiopática por alterar el ensamblaje de las uniones estrechas (gap-junctions) o el acoplamiento eléctrico intercelular. 3) NPPA, que codifica un mutante del péptido natriurético auricular (ANP). La mutación aumenta marcadamente los niveles de ANP mutante y acorta la DPA auricular (Hodgson-Zingman et al., 2008). Otra posible explicación es que el aumento de ANP podría producir una remodelación estructural auricular debido a su acción pro-apoptótica.

 

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2. Tratamiento

Es el recomendado en las Guías de FA de la Sociedad Europea de Cardiología (Fuster et al., 2011; Kirchkoff et al., 2012).

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3. Referencias

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