Fibrilación Auricular (FA)

La FA es la taquiarritmia cardiaca más frecuente y una causa importante de morbilidad y mortalidad. Su prevalencia aumenta con la edad (desde <1% en pacientes de 50-60 años, a un 5-15% en los de 80 o más años) y se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular. La FA aumenta el riesgo cardiovascular, ya que casi duplica el riesgo de muerte y casi 5 veces en el riesgo de accidente cerebrovascular en comparación con pacientes en ritmo sinusal. Aunque la FA puede ocurrir en individuos aparentemente sanos, más de 70% de los pacientes con FA presentan cardiopatías estructurales (p.ej., hipertensión, hipertrofia cardiaca, enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardíaca, enfermedades valvulares, miocardiopatías) o enfermedades no cardiacas (diabetes, hipertiroidismo, obesidad, apnea obstructiva del sueño y enfermedades pulmonares) (Kirchhof et al., 2016; January et al., 2014). Sin embargo, en los últimos años, los estudios poblacionales sugieren que la FA presenta un componente genético importante. De hecho, al menos el 5% de todos los pacientes con FA y el 15% con FA idiopática presentan una historia familiar positiva. Una historia familiar de FA idiopática se asocia con un mayor riesgo de FA, caracterizada por una temprana edad de inicio y varios familiares de primer grado afectados (Darbar et al., 2003, 2008; Ellinor et al., 2005). De hecho, en individuos que tienen un pariente de primer grado con FA idiopática, el riesgo de desarrollo de AF es significativamente mayor que la de la población general, lo que sugiere una contribución genética mendeliana a la etiología de la FA (Ellinor et al., 2005).


Bases genéticas

Estudios de ligamiento (linkage) y la secuenciación de genes candidatos han identificado múltiples mutaciones en familias monogénicas con FA y en casos aislados de FA. La mayoría de las mutaciones reportadas están localizadas en genes que codifican subunidades de canales iónicos. Sin embargo, mientras que la FA familiar está causada por mutaciones de un solo gen, la FA encontrada en la clínica diaria es probable tenga una causamucho más compleja y que sea consecuencia de múltiples variantes genéticas que interactúan con factores ambientales. La Tabla 1 muestra los genes que codifican canales iónicos u otras estructuras y que están asociados con la FA.

La FA idiopática se ha asociado con mutaciones en los genes que codifican las subunidades α y β de los canales de Na+ (SCN5A, SCN1B, SCNB2) y de K+ (KCNA5, KCNQ1, KCNE2, KCNJ2, KCNJ8, KCNH2), que producen un acortamiento no homogéneo de la DPA y de la refractariedad auricular (Chen et al., 2003, Darbar et al, 2008, Delaney et al., 2012, Mahida et al., 2011, Olson et al., 2006, Xia et al., 2005 , Yang et al., 2004,2010). Sin embargo, debido a que algunos de estos genes también se expresan en los ventrículos, no es de extrañar que la FA aparece en pacientes con SQTL, SQTC, SRT o SBr.

Se han informado mutaciones en los genes que codifican las α y β del canal de Na+ dependiente de voltaje en pacientes con FA (Olson et al., 2005; Watanabe et al., 2009; Ellinor et al., 2012). Olson y cols (2005) describieron una mutación con pérdida de función (D1275N) en pacientes con un fenotipo complejo que incluía FA, miocardiopatía dilatada, automaticidad alterada y conducción cardíaca anormal. Otra mutación de pérdida de función (N1986K) producía un desplazamiento de la curva de inactivación en estado estable en sentido hiperpolarizante. Un miembro de la familia con la mutación N1986K presentaba además una enfermedad progresiva del sistema de conducción (Ellinor et al., 2008). Watanabe et al (2009) describieron dos mutaciones con pérdida de función en el gen SCN1B (R85H, D153N) y otras dos mutaciones en el gen SCN2B (R28Q, R28W) en pacientes con FA y un ECG con un patrón tipo 1 del SBr. La coexpresión de estas subunidades β mutantes con la subunidad α producía una activación retardada del canal y reducía la INa (Watanabe et al., 2009). Por el contrario, otras mutaciones en SCN5A (M1875T, K1493R) identificadas en pacientes con FA familiar desplazaban la dependencia del voltaje de la inactivación del canal en dirección despolarizante y aumentaban la excitabilidad auricular sin modificar el intervalo QT, lo que sugiere una ganancia de función (Li et al., 2009; Makiyama et al., 2008). Benito et al (2008) describieron otra familia de tres generaciones con SQTL3 y FA paroxística asociadas a otra mutación con ganancia de función (Y1795C) en SCN5A y Johnson et al (2008) reportaron un fenotipo mixto de FA paroxística y SQTL3, lo que avala el papel de las mutaciones con ganancia de función SCN5A en la génesis de la FA. Estos resultados apoyan la hipótesis de que tanto la disminución o como el aumento de la INa podrían aumentar la susceptibilidad a la AF. Mutaciones del canal de sodio podría causar FA porque un aumento de la INa podría inducir actividad desencadenada y estabilizar los rotores de alta frecuencia auriculares (Kneller et al., 2005), mientras que la inhibición de la INa acorta la DPA y reduce la velocidad de conducción y la excitabilidad auriculares, lo que acortaría la longitud de onda del circuito de reentrada. Además, la reducción de la INa puede desestabilizar los rotores de alta frecuencia (Kneller et al., 2005).

Mutaciones con pérdida de función (E375X, T527M, A576V, E610K) en el gen KCNA5 que codifica el canal Kv1.5 que genera el componente ultrarrápido de la corriente rectificadora tardía (IKur) se asocian con AF (Olson et al, 2006; Yang et al., 2009). IKur es una importante corriente repolarizante específica de la aurícula. La mutación E375X introduce un codón de parada prematura que interrumpe la proteína del canal Kv1.5; el truncamiento eliminaba el sensor de voltaje S4-S6, la región del poro y el extremo C-terminal, conservando los dominios N-terminal y S1-S3 transmembrana. El canal mutante E375X no genera IKur y ejerce un efecto dominante negativo; esta pérdida de la función del canal prolonga la DPA y facilita la aparición de pospotenciales tempranos en miocitos auriculares humanos estimulados con isoproterenol que podrían promover la iniciación de la AF (Olson et al., 2006).

La mutación KCNQ1 S140G produce un marcado aumento en la densidad de la IKs secundario a un marcado retraso en la desactivación de la corriente (Restier et al., 2008). Algunos pacientes con FA idiopática, dilatación auricular e hipertensión arterial presentan mutaciones en el gen KCNQ1 que acortan la DPA auricular, lo que confirma la asociación de FA con canalopatías y anomalías estructurales. Algunos polimorfismos (G38KCNE1 cuando se co-expresan con KCNQ1 y SCN5A H558R) aumentan IKs y el riesgo de FA.

Se han identificado mutaciones (codificadas por los genes KCNE1-5) en las subunidades β que generan la IKs en pacientes con FA familiar. Las mutaciones R27C KCNE2 y L65F KCNE5 producen un efecto de ganancia de función (Yang et al., 2004; Ravn et al., 2008). Una mutación de ganancia de función en el gen KCNJ2 (V931I) que codifica el canal Ki2.1 se ha descrito en un pariente chino (Xia et al., 2005). Sorprendentemente, esta mutación no se asoció con cambios en el intervalo QT. KCNJ8 codifica para la subunidad Kir6.1 del canal de K+ que presenta rectificación interna, expresado tanto en aurículas como en ventrículos. La mutación KCNJ8-S422L se asocia con una mayor susceptibilidad a la FA y SRT, lo que confirma que el canal Kv6.1 que genera la IKATP participa tanto en la repolarización auricular como ventricular (Delaney et al., 2012).


Tabla. Bases genéticas de la fibrilación auricular familiar (Autosómica dominante)
Síndrome Locus Gen Proteína Corriente Función
AF3 3p21 SCN5A α subunit of Nav1.5 INa (-)(+)
3p21 SCN10A α subunit of Nav1.8 INa (+)
19q13.11 SCN1B β1 subunit of Nav1.5 INa (-)
11q23.3 SCN2B β2 subunit of Nav1.5 INa (-)
11q24.1 SCN3B β3 subunit of Nav1.5 INa (-)
11q23.2 SCN4B β4 subunit of Nav1.5 INa (-)
1p13.3 KCND α.subunit of Ito Ito (+)
AF7 12p13 KCNA5 α subunit of Kv1.5 IKur (-)(+)
21q22.12 KCNE1 β subunit (MinK) of IKs IKs (+)
AF5 21q22.1-q22.2 KCNE2 Kv7.1 IKr (+)
11q13.4 KCNE3 β subunit of Ito IKr, Ito (+)
KCNE4 β subunit (MinK) of IKs IKs, Ito (-)
Xq23 KCNE5 Kv7.1 Ito (+)
AF2 7q35-7q36 KCNH2 α subunit IKr (+)
AF4 17q23.1-24.2 KCNJ2 α subunit of Kir2.1 IK1 (+)
AF6 17q23.1-q24.2 KCNJ α subunit IK1 (-)
2p23 KCNK3
AF1 11p15.5 KCNQ1 α.subunit of Kv7.1 IKs (+)
AF9 4q25-q27 ANK2 Ankyrin B INaK, INCX (-)
AF10 12p12.1 ABCC9 SUR2A β subunit IKATP, INCX (-)
AF11 12p12.1 KCNJ8 Kir6.1 IKATP, INCX (+)
GJA1 Connexin 43 Impaired cellular coupling.
Increased leak of Ca2+ from the SR 		(-)
1q21.1 GJA5 Connexin 40 (-)
1q43 RyR2 Ryanodine receptor 2 (+)
Transcription factors (TF)
12q24.21 TBX5 T-box TF (+)
8p23.1 GATA-4 GATA TF Cardiac development (-)
20q13.33 GATA-5 GATA TF Cardiac development (-)
18q11.2 GATA-6 GATA TF (-)
5q34 NKX2.5 GATA TF Homeobox TF (-)
5q34 NKX2.5 GATA TF Homeobox TF (-)
Other genes
1q42.2 AGT Angiotensinogen
17q23.3 ACE Angiotensin I converting enzyme
7q36.1 eNOS Endothelial nitic oxide synyhase
1q43 GREM2 BMP antagonist Cardiac laterality
1q32.1 IL10 Interleukin 10
7p15.3 IL6 Interleukin 6
20q13.12 JPH2 Juntophilin-2 Increased leak of Ca2+ from the SR (-)
LMNA Laminin A/C
16q12.2 MMP2 Matrix metalloproteinase-2
1p36.21 NPPA Mutant atrial natriuretic peptide (mANP) Elevated levels of ANP (+)
5p13 NUP155 Nucleoporin Reduced nuclear membrane permeability (-)
11q22.3 SLN Sarcolipin (-)
(+): ganancia de función. (-): pérdida de función ANP: péptido natriurético auricular.
BMP: proteína morfogenética ósea

Otras mutaciones se localizan en genes que no codifican canales iónicos, tales como:

  1. NUP155, que codifica la nucleoporina Nup155 que forma parte del complejo del poro nuclear que regula el intercambio de macromoléculas entre el núcleo y el citoplasma (Zhang et al, 2008). Se ha propuesto que la deficiencia de NUP155 puede influir en las proteínas reguladoras del Ca2+ y en los canales iónicos, lo que podría acortar la DPA auricular y, a largo plazo, inducir apoptosis de los miocitos y fibrosis cardiaca, creando así un sustrato para el mantenimiento de la FA.
  2. GJA5, que codifica la conexina de alta conductancia 40 (Cx40) que contribuye a la sincronización eléctrica de la aurícula y la rápida conducción de los impulsos en His-Purkinje (Firouzi et al., 2004; Gollob et al., 2006; Sun et al., 2013). En el corazón humano, el remodelado cardiaco de la Cx40 puede conducir a un acoplamiento eléctrico anormal, formando una matriz electrofisiológica con potencial proarritmogénico (Sever et al., 2004). Dos polimorfismos localizados en la región promotora del gen GJA5 [nucleótidos −44 (G→A) y +71 (A→G) reducen los niveles de proteína Cx40, alteran el acoplamiento eléctrico intercelular y aumentan la vulnerabilidad auricular y el riesgo de FA idiopática (Groenewegen et al., 2003). También se han identificado mutaciones con pérdida de función de la Cx40 (Pro88→Ser, Gly38→Asp, Met163→Val) que pueden predisponer a la FA idiopática por alterar el ensamblaje de las uniones estrechas (gap-junctions) o el acoplamiento eléctrico intercelular (Gollob et al., 2006).
  3. NPPA que codifica un péptido natriurético atrial mutante (ANP). Se identificó una delección de dos pares de bases (c.456-457delAA) en el exón 3 que producía un desplazamiento de marco en NPPA en una familia de FA que abarca tres generaciones. Con la edad, los miembros afectados mostraban una transición de la FA de paroxística a crónica acompañada de paro auricular al alcanzar la cuarta década de la vida (Hodgson-Zingman et al., 2008). La mutación aumentaba notablemente los niveles de ANP mutante y la señalización a través de la vía del GMPc que conducía a un acortamiento de la DPA y refractariedad auriculares que podrían proporcionar el sustrato arritmogénico(Crozier et al., 1993). Una explicación alternativa es que el aumento excesivo de ANP podría causar remodelación auricular estructural debido a su efecto pro-apoptótico. Otra mutación, R150Q, se describió en seis familias de FA que presentaban una maracada y progreviva dilatación biatrial y paro auricular (Disertori et al., 2013). Como ya se mencionó, la ANP acorta los tiempos de conducción auricular y el período refractario efectivo, proporcionando así un sustrato de arritmia (Crozier et al., 1993).

Estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han permitido identificar varios loci genéticos en múltiples regiones del genoma que confieren una mayor vulnerabilidad a la FA. Los resultados de estos estudios se resumen en la Tabla 2.


Tabla 2. Loci asociados con susceptibilidad de la FA obtenidos en estudios de GWAS
Locus Variable (SNP) MAF (%) RR (IC del 95%) Meta P Gen más cercano Localización del SNP Alelo menor/mayor
4q25 rs2200733 13.1 1.71
(1.54-2.22) 		1.8 x 10-74 PITX2 150-kb más arriba C/T
rs10033464 25.8 1.42
(1.13-1.77) 		3.1 x 10-11 G/C
16q22 rs7193343 17.6 1.25
(1.17-1.30) 		1.8 × 10-15 ZFHX3 Intronica T/C
7q31 rs3807989 40.4 0.88
(0.84-0.91) 		9.6 × 10-11 CAV1 Intronica A/G
1q24 rs3903239 44.7 1.14
(1.10-1.18) 		9.1 × 10-11 PRRX1 46-kb más arriba G/A
1q21 rs13376333 29.5 1.56
(1.38-1.77)		 6.3 × 10-12 KCNN3 Intronica T/C
15q24 rs7164883 16.0 1.16
(1.10-1.22)		 1.3 × 10-8 HCN4 Intronica G/A
9q22 rs10821415 42.4 11.13
(1.08-1.18) 		7.9 × 10-9 C9ORF3 Intronica A/C
10q22 rs10824026 15.8 0.85
(0.81-0.9) 		1.7 × 10-8 SYMPOL2L 5-kb más arriba G/A
14q23 rs1152591 47.6 1.13
(1.09-1.18) 		6.2 × 10-10 SYNE2 Intronica A/G
1q21 rs11265611 49.0/td> 0.70
(0.58-0.85) 		6.2 × 10-6 IL6R Intronico

Se ha observado una asociación muy fuerte entre FA familiar y un SNP en el cromosoma 4q25 (Gudbjartsson et al., 2007, Käab et al., 2009, Body et al., 2009, Ellinor et al., 2010). Las variantes en dos genes que codifican canales iónicos, KCNN3 y HCN4, se han asociado con FA idiopática (Ellinor et al., 2010, 2012). KCNN3 codifica el canal de potasio activado por calcio SK3, que se expresa abundantemente en la aurícula y HCN4 codifica la corriente marcapasos If. Ellinor y al (2012) identificaron un total de 9 loci de riesgo. SNPs en el locus 4q25 conferían un riesgo relativo de 1,64 (p = 1,8 × 10-74), mientras que los valores en otros loci oscilaban entre 1.13 y 1.24. Este SNP se encontraba a unos 150.000 pares de bases del gen PITX2 (Paired Like Homeodomain 2). PITX2 codifica un factor de transcripción homeobox cardiaco que se expresa en la cresta precardíaca izquierda, pero no en la derecha, configurándose así como el primer signo de asimetría molecular durante el desarrollo cardíaco (Logan et al., 1998). También participa en el proceso de formación del nódulo SA en la aurícula derecha, durante el proceso de morfogénesis asimétrica, que es necesaria para generar la actividad marcapaso. La supresión de PITX2 en ratones conduce al fracaso de la formación del manguito miocárdico de la vena pulmonar, el sitio de origen de la automaticidad anormal que comúnmente conduce a AF (Mommersteeg et al., 2007). Además, la deleción de los alelos PITX2 aumenta la susceptibilidad a la FA, mientras que PITX2 prevenía la susceptibilidad a las arritmias auriculares (Wang et al., 2010). Estos datos sugieren que los SNPs en el locus 4q25 confieren riesgo de AF modulando la función de PITX2.

Muy recientemente, Lubitz et al. (2014) confirmó que el locus 4q25 actúa modulando la función PITX2 y que las combinaciones de SNPs independientes en el locus 4q25 contribuyen de manera aditiva al riesgo de FA. El gen PRRX1 (paired-related homeobox gene 1) está implicado en el desarrollo de las venas pulmonares (Ihida-Stansbury et al., 2004). Otros genes potencialmente interesantes son SYNPO2L y MYOZ1 que codifican proteínas de señalización que se localizan en el disco Z y modulan la función sarcomérica cardiaca (Frey et al., 2002; Beqqali et al., 2010). CAV1 codifica la caveolina 1, una proteína de anclaje que interactúan con algunos canales iónicos, incluyendo HCN4 y KCNN3 (Vaidyanathan et al., 2013; Barbuti et al., 2012). La identificación de variantes genéticas que contribuyen a la susceptibilidad a la FA podría ser de valor para determinar el riesgo de desarrollar FA en individuos asintomáticos, descubrir nuevos objetivos moleculares para la farmacoterapia y potencialmente ser útiles para predecir la respuesta al tratamiento en pacientes con FA.


Tratamiento

Es el recomendado en las Guías de FA de la Sociedad Europea de Cardiología (Kirchhof et al., 2016; January et al., 2014).

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