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Fibrilación Auricular (FA)  
     
 
 

La FA es la taquiarritmia cardiaca más frecuente y una causa importante de morbilidad y mortalidad. Su prevalencia aumenta con la edad (desde <1% en pacientes de 50-60 años, a un 5-15% en los de 80 o más años) y se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular. La FA aumenta el riesgo cardiovascular, ya que casi duplica el riesgo de muerte y casi 5 veces en el riesgo de accidente cerebrovascular en comparación con pacientes en ritmo sinusal. Aunque la FA puede ocurrir en individuos aparentemente sanos, más de 70% de los pacientes con FA presentan cardiopatías estructurales (p.ej., hipertensión, hipertrofia cardiaca, enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardíaca, enfermedades valvulares, miocardiopatías) o enfermedades no cardiacas (diabetes mellitus, hipertiroidismo, obesidad, apnea obstructiva del sueño y enfermedades pulmonares) (Kirchhof et al., 2016; January et al., 2014). Sin embargo, en los últimos años, los estudios poblacionales sugieren que la FA presenta un componente genético importante. De hecho, al menos el 5% de todos los pacientes con FA y el 15% con FA idiopática presentan antecedentes familiares positivos. Una historia familiar de FA idiopática se asocia con un mayor riesgo de FA, caracterizada por una temprana edad de inicio y varios familiares de primer grado afectados (Darbar et al, 2003, 2008;. Ellinor et al. , 2005).

De hecho, en individuos que tienen un pariente de primer grado con FA idiopática, el riesgo de desarrollo de FA es significativamente mayor que la de la población general, lo que sugiere una contribución genética mendeliana a la etiología (Ellinor et al., 2005).

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1. Bases genéticas

Estudios de ligamiento (linkage) y la secuenciación de genes candidatos han identificado múltiples mutaciones en familias monogénicas con FA y en casos aislados de FA (Tablas 1-3). La mayoría de las mutaciones reportadas están localizadas en genes que codifican subunidades de canales iónicos. Sin embargo, mientras que la FA familiar está causada por mutaciones de un solo gen, la FA encontrada en la clínica diaria es probable que sea mucho más compleja y que sea consecuencia de múltiples variantes genéticas que interactúan con factores ambientales. La Tabla 1 muestra los genes que codifian canales iónicos u otras estructuras y que están asociados con la FA.

La FA idiopática se ha asociado con mutaciones en los genes que codifican las subunidades a y b de los canales Na+ (SCN5A, SCN1B y SCNB2) y K+ (KCNA5, KCNQ1, KCNE2, KCNJ2, KCNJ8 and KCNH2), que producen un acortamiento no homogéneo de la DPA y de la refractariedad auricular (Tabal 1) (Chen et al., 2003, Darbar et al, 2008, Delaney et al., 2012, Mahida et al., 2011, Olson et al., 2006, Xia et al., 2005 , Yang et al., 2004). Sin embargo, debido a que algunos de estos genes también se expresan en los ventrículos, no es de extrañar que la FA aparece en pacientes con LQTS, SQTC, SRT o SBr.

Watanabe et al (2009) describieron dos mutaciones con pérdida de función en el gen SCN1B (R85H, D153N) y otras dos mutaciones en el gen SCN2B (R28Q, R28W) en pacientes con FA y un ECG con un patrón ECG tipo 1 del SBr. La coexpresión de estas subunidades β mutantes con la subunidad α producía una activación retardada del canal y reducía la INa (Watanabe et al., 2009). Olson et al (2005) describieron una mutación sin sentido con pérdida de función (D1275N) en pacientes con un fenotipo complejo que cursaba con FA, cardiomiopatía dilatada y retraso de la conducción cardíaca. Otra mutación asociada a una pérdida de función (N1986K) producía un desplazamiento hacia valores más negativos en la curva de inactivación; en esta familia, uno de sus miembros presentaba una enfermedad del sistema de conducción (Ellinor et al., 2008). Las mutaciones con pérdida de función de SCN5A pueden predisponer a la FA al disminuir la velocidad de conducción intra-auricular y acortar la DPA y la refractariedad auricular y la longitud de onda de reentrada (Kneller et al., 2005); adicionalmente, la atenuación de la corriente de Na+ también desestabiliza los rotores de alta frecuencia.
Por el contrario, otras mutaciones en SCN5A (M1875T, K1493R) identificadas en pacientes con FA familiar desplazaban la dependencia del voltaje de la inactivación del canal en dirección despolarizante y aumentaban la excitabilidad auricular sin modificar el ientrvalo QT, lo que sugiere una ganancia de función (Li et al., 2009; Makiyama et al., 2008). Estos resultados apoyan la hipótesis de que la disminución o el aumento de la INa podrían aumentar la susceptibilidad a la AF. Mutaciones del canal de sodio podría causar FA porque un aumento de la INa podría inducir actividad desencadenada y estabilizar los rotores de alta frecuencia auriculares (Kneller et al., 2005), mientras que la inhibición de la INa acorta la DPA y reduce la velocidad de conducción y la excitabilidadauriculares, lo que acortaría la longitud de onda del circuito de reentrada. Además, la reducción de la INa puede desestabilizar los rotores de alta frecuencia (Kneller et al., 2005).

Benito et al (2008) describieron otra familia de tres generaciones con SQTL3 y FA paroxística asociadas a otra mutación con ganancia de función (Y1795C) en SCN5A y Johnson et al (2008) reportaron un fenotipo mixto de FA paroxística y SLQT3, lo que avala el papel de las mutaciones con ganancia de función SCN5A en la génesis de la FA. Las mutaciones del canal de Na+ pueden causar FA porque un aumento de la INa induce actividad desencadenada y estabiliza los rotores de alta frecuencia (Kneller et al., 2005).

Mutaciones con pérdida de función (E375X, T527M, A576V, E610K) en el gen KCNA5 que codifica el canal Kv1.5 que genera el componente ultrarrápido de la corriente rectificadora tardía (IKur) se asocia con AF (Olson et al, 2006; Yang et al., 2009). IKur es una importante corriente repolarizante específica de la aurícula. El canal mutante E375X no genera IKur y ejerce un efecto dominante negativo; esta pérdida de la función del canal prolonga la DPA y facilita la aparición de pospotenciales tempranos en miocitos auriculares humanos estimulados con isoproterenol que podrían promover la iniciación de la AF (Olson et al., 2006). KCNJ8 codifica para la subunidad Kir6.1 del KATP potásio rectificador hacia el interior, expresado tanto en aurículas como en ventrículos. La mutación KCNJ8-S422L se asocia con una mayor susceptibilidad a la FA y SRT, lo que confirma que el canal Kv6.1 que genera la IKATP participa tanto en la reolarización auricular como ventricular (Delaney et al., 2012).

La mutación KCNQ1 S140G produce un marcado aumento en la IKs secundario a un marcado retraso en la desactivación de la corriente (Restier et al., 2008). Algunos pacientes con FA idiopática, dilatación auricular e hipertensión arterial presentan mutaciones en el gen KCNQ1 que acortan la DPA auricular, lo que confirma la asociación de FA con canalopatías y anomalías estructurales. Algunos polimorfismos (G38KCNE1 cuando se co-expresan con KCNQ1 y SCN5A H558R) aumentan IKs y el riesgo de FA. Se han descrito mutaciones (KCNE2 R27C y KCNE5 L65F) en las subunidades β del canal Ks (codificadas por los genes KCNE1-5) en pacientes con FA familiar. Las mutaciones KCNE2 R27C y KCNE5 L65F producen una ganancia de función (Yang et al, 2004; Ravn et al, 2008). Una ganancia de función secundaria a la mutaciones KCNJ2 V931I ha sido descrita en una familia china con FA que no se asociaban a cambios en el intervalo QT (Xia et al., 2005).

 

Tabla 1. Bases genéticas de la fibrilación auricular familiar (Autosómica dominante)

Síndrome

Locus

Gen

Proteína

Corriente

Función

AF1

11p15.5

KCNQ1

α subunit of Kv7.1

IKs

(+)

AF2

7q35-7q36

KCNH2

α subunit

IkR

(+)

AF3

3P21

SCN5A

α subunit of Nav1.5

INa

(-)(+)

AF4

17q23.1-24.2

KCNj2

α subunit of Kir2.1

IK2

(+)

AF5

21q22.1-q22.2

KCNE2

β subunit (MinK) of Kv7.1

IKr

(+)

AF6

17q23.1-q24.2

KCNJ8

α subunit

Ik1

(-)

AF7 12P13 KCNA5 α subunit of Kv1.5 IKur (-)(+)
AF9 4q25-q27 ANK2 Ankyrin B INa,K,INCX (-)
AF10 12p12.1 ABCC9 SUR2A β subunit IKATP

(-)

AF11 12p12. KCNJ8 Kir6.1 IKATP

(+)

  1q21.1 GJA5 Connexin-40 Impaired cellular
coupling

 

  1p36.21 NPPA Mutant atrial natriuretic peptide (mANP) Elevated levels of mANP

 

  5p13 NUP155 Nucleoporin Reduced nuclear membrane permeability

(-)

  21q22.12 KCNE1 β subunit (MinK) of IKs IKs

(+)

  11q13.4 KCNE3 β subunit of Ito IKr,Ito

(+)

  Xq23 KCNE5 β subunit (MinK) of Kv7.1 IKs

(+)

  Xq23 KCND3 α subunit of Ito Ito

(+)

  19q13.11 SCN1B β subunit of Nav1.5 INa

(-)

  11q23.3 SCN2B β subunit of Nav1.5 INa

(-)

  11q24.1 SCN3B β subunit of Nav1.5 INa

(-)

  1q43 RyR2 Ryanodine receptor 2 Increased leak of Ca2+ from the SR

(+)

  20q13.12 JPH2 Juntophilin-2 Increased leak of Ca2+ from the SR

(-)

  12q24.21 TBX5 T-box transcription factor IKr

(+)

  8p23.1 GATA-4 GATA transcription factor  

(-)

  20q13.33 GATA-5 GATA transcription factor  

(-)

  18q11.2 GATA-6 GATA transcription factor  

(-)

  7q36.1 eNOS Endothelial nitric oxide synthase  

 

  1q42.2 AGT Angiotensinogen  

 

  17q23.3 ACE Angiotensin converting enzyme  

 

  16q12.2 MMP2 Matrix metalloproteinase-2  

 

  1q32.1 IL10 Inteleukin 10  

 

  7p15.3 IL6 Inteleukin 6  

 

  11q22.3 SLN Sarcolipin  

 

Otras mutaciones se localizan en genes que no codifican canales iónicos, tales como (Tabla 2):

1) NUP155, que codifica la nucleoporina Nup155 que forma parte del complejo del poro nuclear que regula el intercambio de macromoléculas entre el núcleo y el citoplasma (Zhang et al, 2008). Se ha propuesto que las deficiencia/mutaciones en NUP155 pueden alterar las proteínas reguladoras del Ca2+ y diversos canales iónicos, lo que podría acortar la DPA auricular y, a largo plazo, inducir apoptosis de los miocitos y fibrosis cardiaca que pueden crear un sustrato para el mantenimiento de la FA.

2) GJA5, que codifica la conexina-40 (Cx40) ue contribuye a la sincronización eléctrica de la aurícula y la conducción rápida de impulsos en His-Purkinje (Gollob et al., 2006; Sun et al., 2013). En el corazón humano, la remodelación cardíaca de la Cx40 puede conducir a un acoplamiento eléctrico anormal, formando una matriz electrofisiológica con efecto arritmogénico potencial (Sever et al., 2004). Al reducir los niveles de proteína Cx40, dos polimorfismos estrechamente vinculados en la región promotora del gen GJA5 se han asociado a una mayor vulnerabilidad auricular y un mayor riesgo de AF idiopática (Groenewegen et al., 2003). Las mutaciones en GJA5 con pérdida de función de Cx40 (Pro88→Ser, Gly38→Asp, Met163→Val, or Pro88→Ser) pueden predisponer a la FA idiopática por alterar el ensamblaje de las uniones estrechas (gap-junctions) o el acoplamiento eléctrico intercelular.

3) NPPA que codifica un péptido natriurético auricular mutante (mANP) que presenta 40 aminoácidos en vez de 28. Se ha identificado una mutación heterocigótica asociada a un cambio en el marco de lectura en NPPA en una familia de AF que abarca tres generaciones; los miembros afectados presentaban una transición de la FA de paroxística a crónica acompañada de parada auricular en la década de los 40 años (Hodgson-Zingman et al., 2008). La mutación aumentaba notablemente los niveles de mANP y la señalización a través del GMPc lo que conducía a un acortamiento de la DPA y de la refractariedad auricular, que constituían el sustrato arritmogénico (Crozier et al., 1993). Una explicación altenativa es que un exceso de ANP podría producir un remodelado auricular estructural debido a su efecto pro-apoptótico. Otra mutación, R150Q, descrita en seis familias AF y se caracteriza por una marcada y progresiva dilatación y paro auricular (Disertori et al., 2013). Como ya se ha mencionado, la ANP acorta los tiempos de conducción y el período refractario efectivo auricular, proporcionando el sustrato de la arritmia (Crozier et al., 1993).



El estudio de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado diversas variantes localizadas en genes o en la proximidad de los genes candidatos para la FA. Los resultados de estos estudios se resumen en la Tabla 3. Estos estudios identificaron una asociación muy fuerte entre FA familiar y un polimorfismo de un solo nucleótido  (SNP) en el cromosoma 4q25 (Gudbjartsson et al., 2007, Käab et al., 2009, Body et al., 2009, Ellinor et al., 2010). Las variantes en dos genes que codifican canales iónicos, KCNN3 y HCN4, se han asociado con FA idiopática (Ellinor et al., 2010, 2012). KCNN3 codifica el canal de potasio activado por calcio SK3, que se expresa abundantemente en la aurícula y HCN4 codifica la corriente marcapasos If. Ellinor y al (2012) identificaron un total de 9 loci de riesgo. SNPs en el locus 4q25 conferían un riesgo relativo de 1,64 (p = 1,8 × 10-74), mientras que los valores en otros loci oscilaban entre 1.13 y 1.24. Este SNP se encontraba a unos 150.000 pares de bases de PITX2 (Paired Like Homeodomain 2). PITX2 codifica un factor de transcripción homeobox cardiaco que se expresa en la cresta precardíaca izquierda, pero no en la derecha, configurándose así como el primer signo de asimetría molecular durante el desarrollo cardíaco (Logan et al., 1998). La supresión de Pitx2c en ratones conduce al fracaso de la formación del manguito miocárdico de la vena pulmonar, el sitio de origen de la automaticidad anormal que comúnmente conduce a AF (Mommersteeg et al ., 2007). Además, la deleción de los alelos Pitx2 aumentaba la susceptibilidad a la FA, mientras que Pitx2 prevenía la susceptibilidad a las arritmias auriculares (Wang et al., 2010). Estos datos sugieren que los SNPs en el locus 4q25 confieren riesgo de AF modulando la función PITZ. Muy recientemente, Lubitz et al. (2014) confirmó que el locus 4q25 actúa modulando la función PITX2 y que las combinaciones de SNPs independientes en el locus 4q25 contribuyen de manera aditiva al riesgo de FA. El gen PRRX1 (paired-related homeobox gene 1) está implicado en el desarrollo de las venas pulmonares (Ihida-Stansbury et al., 2004). Otros genes potencialmente interesantes son SYNPO2L y MYOZ1 que codifican proteínas de señalización que se localizan en el disco Z y modulan la función sarcomérica cardiaca (Beqqali et al., 2002). CAV1 codifica la caveolina 1, una proteína de anclaje que interactúan con algunos canales iónicos, incluyendo HCN4 y KCNN3 (Vaidyanathan et al., 2013; Barbuti et al., 2012).

 


La identificación de variantes genéticas que contribuyen a la susceptibilidad a la FA podría ser de valor para determinar el riesgo de desarrollar FA en individuos asintomáticos, descubrir nuevos objetivos moleculares para la farmacoterapia y potencialmente ser útiles para predecir la respuesta al tratamiento en pacientes con FA.

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2. Tratamiento

Es el recomendado en las Guías de FA de la Sociedad Europea de Cardiología (Kirchhof et al., 2016; January et al., 2014).

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